他汀不耐受者的福音，让医生更为难？ACC公布CLEAR试验结果-医学前沿-智连星医
近日发表在《新英格兰医学杂志》的CLEAR Outcomes试验显示，他汀不耐受患者使用ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂贝派地酸（bempedoic acid），可降低13%主要不良心血管事件风险。贝派地酸是一种前体药，在肝脏代谢为其活性代谢产物，但在外周组织中不代谢，因此几乎没有肌肉相关副作用。该药物通过抑制肝脏内胆固醇的生物合成和上调低密度脂蛋白受体（LDL-R）来降低LDL-C。2020年2月，贝派地酸获批上市，用于作为已接受饮食控制和最大耐受剂量的他汀治疗后、仍然需要进一步降低LDL-C水平的患者。研究定义的主要不良心血管事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中或冠脉重建。该试验共纳入13,970例他汀不耐受患者，其中6992例随机接受贝派地酸治疗（180 mg/d），6978例随机接受安慰剂治疗。患者基线平均LDL-C为3.6 mmol/L。中位随访40.6个月。随访6个月时，研究显示，与安慰剂相比，使用贝派地酸使LDL-C降低了0.76 mmol/L。贝派地酸组的主要不良心血管事件发生风险较安慰剂组降低了13%（11.7% vs. 13.3%），心血管死亡、非致死性脑卒中或非致死性心肌梗死的复合风险降低了15%，致死或非致死性心梗风险降低了23%，冠脉血运重建风险降低了19%。但贝派地酸未明显降低致死或非致死性脑卒中、心血管死亡和全因死亡。在不良反应方面，贝派地酸组患者痛风（3.1% vs. 2.1%）和胆石症（2.2% vs. 1.2%）的发生率高于安慰剂组，血清肌酐、尿酸和肝酶水平小幅度升高的发生率也高于安慰剂组。这一结果再次验证了动脉粥样硬化的胆固醇学说，基本符合降低胆固醇与降低动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）风险的量效关系：即每降低1 mmol/L的LDL-C，未来3~5年可降低20~22% ASCVD风险。但John M. Mandrola在Medscape上撰文称，最大的问题的是，该药物的效应量很小。在近 4 年的时间里，主要终点在统计学上显著降低13%，转化为非致命事件的绝对风险仅仅降低了1.6%。而且，尽管参与者的平均年龄为65岁，患有血管疾病或存在高风险，但心血管死亡率或全因死亡率甚至没有降低的趋势。如果希望药物能降低死亡率，或许需要一个更长时间的试验。关于这项研究，如何定义他汀不耐受成了关键。有证据称，由于吃安慰剂，也会有他汀不耐受的现象，即“反安慰剂效应”，因此他汀不耐受罕见。但“他汀不耐受真实存在”的声音也不绝于耳。临床医生不得不在两者之间的徘徊：或者更加努力地使用他汀（多项试验证实其疗效），或者更多使用昂贵的药物贝派地酸（仅在一项试验中具有适度益处的药物）。贝派地酸与其他非他汀药物相比如何？可能优于PCSK9抑制剂，因为成本较低并且是口服药物。依折麦布或许是一个更强大的竞争对手。在IMPROVE-IT试验中，联合使用依折麦布和他汀可使复合终点减少 6%，约为 CLEAR研究结果中的13% 的一半。但基线LDL-C很重要；LDL-C归因风险在高基线水平时更大。CLEAR 试验中的基线 LDL-C远高于IMPROVE-IT研究（3.6 mmol/L对 2.4 mmol/L）。如果依折麦布用于与 CLEAR 结果相似的患者，其表现可能与贝派地酸相似。痛风和胆石症似乎让人担忧。降胆固醇药物是预防药物。对于不会使人们感觉更好的药物，坚持总是更具挑战性，因此任何副作用都会影响依从性。Mandrola认为，现代心脏病学的发展是逆水行舟。现有有效的药物显然提高了新药的门槛。如果在上世纪80年代贝派地酸能问世，很可能是重磅炸弹。Mandrola说，CLEAR研究结果让坚持循证医学的临床医生越发为难。但“这是一件好事，以免我们被人工智能驱动的机器人取代。”[1]Steven E. Nissen et al, Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients, New England Journal of Medicine (2023). DOI: 10.1056/NEJMoa22150[2] Medscape网站. CLEAR Positives and Cautions With Bempedoic Acid for Statin Intolerance.
