胰腺肿瘤的胰腺外表现常导致误诊和漏诊。胰腺疾病可导致一种罕见综合征，表现为胰腺炎，脂膜炎和多发性关节炎，称为PPP（Pancreatitis, Panniculitis, and Polyarthritis）综合征。约半数PPP综合征患者并无腹部症状，常误诊为自身免疫病。
本期将PPP综合征的病因、临床表现和治疗进行总结。临床遇到PPP综合征表现的患者，应想到胰腺肿瘤的可能。
病例详情
64岁女性，主因下肢皮下结节伴双膝水肿疼痛1月入院。既往体健。患者无胃肠道症状，无体重减轻。体格检查显示膝关节炎，双下肢红斑，疼痛皮下结节（图1a）。腹部检查无阳性体征。
行关节超声检查，显示髌上囊积液，多发高回声点（图1b）。髌上囊穿刺抽出黄色粘稠液体（图1c）。滑液苏丹Ⅲ染色示存在脂肪细胞。
行皮肤活检，病理显示上皮过度角化，棘层增厚，真皮和脂肪细胞间血管周围淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，脂肪层脂肪坏死，鬼影样脂肪细胞（图1d），提示胰腺性脂膜炎。
图1（a）下肢皮下结节；（b）超声示髌上囊积液；（c）黄色粘稠滑膜液；（d）皮肤病理显示脂肪坏死（来源DOI：10.4103/jcrt.jcrt_2386_21）
化验示脂肪酶显著升高达7471 IU/mL（正常范围：13~60），淀粉酶轻度升高至109 IU/mL（正常范围：28~100），肿瘤标志物CEA、CA199和CA153均正常。
腹部CT/MRI未发现胰腺病灶，但是肝脏具有多发占位。肝脏病灶穿刺显示转移性腺泡细胞癌。行PET-CT确定原发病灶，发现胰尾局灶病变，标准摄取值7.8，伴肝叶多发灶性病变。
最终诊断为PPP综合征伴胰腺癌。患者接受吉西他滨+卡培他滨化疗，并行非甾体类抗炎药（Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs）和皮质激素对症治疗。但是皮肤和关节症状对治疗均无反应。之后使用奥曲肽治疗，可显著改善患者皮损[1]。
PPP综合征
病因
脂膜炎特征是皮下脂肪坏死，可见于0.3%~3%的胰腺疾病患者，常见病因包括急性和慢性胰腺炎，胰腺癌，和胰腺假性囊肿[2]。而PPP综合征则以脂膜炎和关节炎作为隐匿性胰腺疾病的首发症状，更为罕见。
PPP综合征最早在1908年被首次描述[3]。急性胰腺炎是最常见病因，占54.2%，其次是慢性胰腺炎，占30.5%，胰腺恶性肿瘤占11.9%[4]。
不同类型胰腺肿瘤均可发生PPP综合征，包括胰腺神经内分泌癌（8.8%），假乳头状胰腺癌（5.9%），胰型腺泡细胞癌（Pancreatic‑Type Acinar Cell Carcinoma, ACCP）（52.9%）。还有1例患者由于异位胰腺的腺泡细胞癌发生PPP综合征的报道。
因此ACCP是导致PPP综合征的最常见胰腺恶性肿瘤。ACCP是少见外分泌肿瘤，特征是血浆脂肪酶水平升高，易于导致副肿瘤综合征，因而PPP综合征更为常见。
机制
PPP综合征的确切机制还不清楚，但是通常认为胰酶和脂肪酶在外周组织和穿透关节周围腔中具有重要作用，导致脂肪分解和继发性炎症，脂肪坏死区胰腺脂肪酶免疫组化和关节滑膜液脂肪酶高浓度支持这一假设。
部分患者可能是由于α-1抗胰蛋白酶缺乏易感性增加，进而导致血清胰蛋白酶水平升高而倾向于发生PPP综合征[1]。
症状
胰腺癌死亡率高。大多数胰腺癌患者的初始表现为腹部症状，包括腹痛，体重减轻，腹泻，黄疸等。而胰腺外表现加剧了诊断难度。
研究分析胰腺肿瘤和胰腺炎导致PPP综合征病例，发现两组患者发病年龄分别是59.65岁和49.54岁。男性均占多数，分别是73.5%和76%，大量饮酒患者分别占6.7%和44%[1]。
PPP伴胰腺肿瘤的非特异性临床表现包括体重减轻（29.4%）和发热（20.6%~40.7%）。约半数PPP综合征患者没有胃肠道征象，可能导致胰腺疾病的诊断延误。仅29.4%~44.1%的患者具有轻度腹痛。其他表现包括呕吐（16.9%），恶心（11.9%）和厌食（5.1%）。还有1例无痛性黄疸的报道。
皮肤或关节症状可以先于、同时或发展在胰腺症状之后，常误诊为自身免疫病。胰腺脂膜炎表现为皮下红斑性结节，外观类似于结节性红斑。通常位于下肢（98.3%），但也可以累及上肢（25.4%）和躯干（13.6%）。10.1%的病例中为不对称分布。根据形态易于误诊为结节性红斑，特发性发热性结节性脂膜炎或其他风湿性疾病。
脂膜炎病灶可能有触痛，偶尔可自发排出棕色脓性外观分泌物，富含脂肪，由液化脂肪坏死导致。和胰腺炎PPP综合征相比，胰腺癌PPP综合征患者皮肤结节更多，常更为持续，易于破溃和播散至躯干。
关节受累见于54%~58%的胰腺炎患者和35%的胰腺癌患者。关节炎可为多关节，寡关节和单关节，分别占74.6%，20.3%和5.1%。关节炎多为对称性，可以影响大关节（88.1%）和小关节（62.7%）。
踝关节是最常见的受累关节（64.4%），之后是膝关节（57.6%），指关节（54.2%），腕关节（47.5%），足关节（25.4%），肘关节（22.0%）和肩关节（3.4%）。还报道过PPP综合征导致颈椎压迫的病例[1,4]。
PPP综合征的关节炎并非滑膜炎，而是由关节周围脂肪局灶性坏死导致。因此滑膜液具有高脂肪含量。
罕见病例中也报道过胃肠道组织脂肪坏死，浆膜炎和肠系膜血管血栓形成，39%的胰腺癌患者具有髓内脂肪液化[2]。
由于症状多为非特异性，因此近80%的胰腺肿瘤患者在发病时处于晚期，伴局部或远处转移[5]。因此，对于具有脂膜炎表现的患者应想到PPP综合征，即便无腹部症状也应考虑胰腺的检查。
诊断
皮肤病灶的组织学检查是诊断胰腺疾病最有价值的线索。特征包括小叶性脂肪坏死伴混合炎性浸润，周围包绕鬼影样无核细胞。由于胰腺癌导致PPP综合征死亡率高，对于皮肤活检显示胰腺脂膜炎的患者，应强调彻底检查胰腺。
治疗
PPP综合征的治疗应首先治疗基础胰腺疾病，早期发现胰腺疾病对于病因治疗十分重要。
既往汇总的59例PPP患者中，28例接受药物治疗。其中78.6%反应不佳。25例（42.4%）患者接受全身皮质激素治疗，中位剂量为40 mg泼尼松等量，但是72%患者反应不佳，部分缓解和良好缓解仅见于12%的病例。
其他选择包括NSAIDs（23.7%），关节内或局部皮质激素（8.4%），秋水仙碱（1.7%）。联合治疗用于23.7%患者。3例患者仅接受NSIADs，反应均不佳。1例患者仅接受关节内皮质激素，反应未报道。
当前病例患者使用皮质激素和NSAID后皮损和关节炎无缓解，但是使用奥曲肽后显著，改善了皮肤症状。可能和生长抑素类似物抑制胰酶产生的作用有关。
预后
胰腺癌导致的PPP综合征死亡率高达91.2%，患者中位生存时间仅为4个月，可能和诊断延误、胰腺癌缺乏有效治疗等因素有关。而急性和慢性胰腺炎导致的PPP综合征死亡率分别是15.6%和25%。因此PPP综合征的预后和原发胰腺疾病是否可缓解密切相关。
因此尽管胰腺肿瘤PPP综合征预后差，但是早期诊断和合适治疗仍有可能改善结局。
小结
PPP综合征是胰腺肿瘤的罕见并发症。半数患者无腹部表现，因而可导致胰腺肿瘤诊断的延迟。因此，具有脂膜炎和关节炎的患者应强调胰腺的检查。PPP综合征死亡率高。针对疾病表现的治疗通常疗效有限，治疗原发胰腺疾病才是控制疾病的根本。
