截至2023年2月，全球共有15款获批上市的ADC药物。

   其中，中国获批上市的ADC药物有6个，分别是罗氏的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、Seagen/武田的维布妥昔单抗、辉瑞的奥加伊妥珠单抗、荣昌生物的维迪西妥单抗和Immunomedics的戈沙妥珠单抗、阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的优赫得®（英文商品名：Enhertu® 代号DS-8201，通用名：注射用德曲妥珠单抗）（2023.2.24国内首获批）。

   ADC药物实体瘤获批适应症如下：

   下表美国、欧盟、日本、中国已经获批上市的15种ADC药物（截至2023.2）

   2022年11月15日，美国ImmunoGen,Inc.对外宣布，其用于治疗铂耐药卵巢癌的全球首创（first-in-class）ADC药物ELAHERE™（mirvetuximab soravtansine-gynx，研发代码：IMGN853、HDM2002）获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市。这也是全球第15款获批上市的ADC药物（华东医药国内合作）。

出处：Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy

  ADC药物研发历史：

   自第一个 ADC 药物Mylotarg ®（gemtuzumab ozogamicin）于2000年获得FDA批准以来，截至2022 年 12 月全球共有 15 款 ADC 药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤（肺癌、乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌），此外，目前还有100多个ADC候选者处于临床试验的不同阶段。

    （早在 20 世纪初，Paul Ehrlich 就首先提出了“魔法子弹”的概念，并假设某些化合物可以直接进入细胞中某些所需的靶点，从而治愈疾病）

    国产ADC药物：

     2022年1月5日，荣昌生物宣布：注射用维迪西妥单抗（商品名：爱地希）新适应症获得国家药品监督管理局（NMPA）的上市许可批准，用于治疗既往接受过含铂化疗且HER2过表达即免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。该适应症于2021年7月14日提交上市申请获受理，耗时5个月迅速获批，成为国内首个靶向HER2治疗尿路上皮癌的ADC药物。

  （备注: 2021年6月9日，中国国家药监局（NMPA）宣布，已通过优先审评审批程序附条件批准注射用维迪西妥单抗(商品名:爱地希)上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。）

    2022年6月10日，国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，批准云顶新耀Trop2 ADC疗法注射用戈沙妥珠单抗（Trodelvy；IMMU-132）上市，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。目前全球已有15款获批上市的ADC药物，Trodelvy是全球也是国内首款获批的Trop2 ADC。

   ADC药物简介：

    抗体药物偶联物（antibody-durg conjugate，ADC）是一类将具有高度靶向性的单克隆抗体（mAb）通过特定的生化连接子同具有细胞毒性的抗肿瘤化疗药物偶联，从而将抗体的高度选择性与药物抗肿瘤活性合二为一的新型靶向药物，通过“靶向化疗”的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤 。

    ADC发挥抗肿瘤活性的主要途径有两种：一是特异性mAb与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放至细胞质，最终经由细胞毒性通路诱导细胞凋亡；二是通过旁观者杀伤效应诱导肿瘤细胞死亡。ADC药物在肿瘤治疗领域中发展迅速。

   图1 ADC 药物开发和批准的重要时间表

      自第一个 ADC 药物Mylotarg ®（gemtuzumab ozogamicin）于2000年获得FDA批准以来，截至2022 年 12 月全球共有 15 款 ADC 药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤，此外，目前还有100多个ADC候选者处于临床试验的不同阶段。（早在 20 世纪初，Paul Ehrlich 就首先提出了“魔法子弹”的概念，并假设某些化合物可以直接进入细胞中某些所需的靶点，从而治愈疾病）

     截至2023年2月，全球共有15款获批上市的ADC药物。其中，中国获批上市的ADC药物有6个，分别是罗氏的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、Seagen/武田的维布妥昔单抗、辉瑞的奥加伊妥珠单抗、荣昌生物的维迪西妥单抗和Immunomedics的戈沙妥珠单抗、阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的优赫得®（英文商品名：Enhertu® 代号DS-8201，通用名：注射用德曲妥珠单抗）。

  图2 ADC药物的结构

   ADC由抗体、有效载荷和接头（Linker）组成。理想的 ADC 药物在血液循环中保持稳定，精准到达治疗目标，并最终在目标附近（例如癌细胞）释放细胞毒性有效载荷。目前，用于 ADC 的细胞毒性有效载荷主要包括强效微管蛋白抑制剂、DNA 损伤剂和免疫调节剂等。

   目前获批ADC药物的靶抗原通常是癌细胞过表达的特异性蛋白，包括实体瘤中靶点HER2、Trop2、Nectin4和EGFR，以及血液恶性肿瘤靶点CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b 。目前ADC药物已经发展到第三代。目前ADC药物中使用的抗体多为免疫球蛋白G（IgG）抗体，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四种亚型。IgG1是 ADC药物常用的亚型。

   目前ADC药物已经发展到第三代，区别如下：

出处：Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy

   备注：第一代 ADC 早期ADC主要由常规化疗药物通过不可切割的接头与小鼠来源的抗体偶联而成；

   第二代 ADC 以Brentuximabvedotin 和 Ado-trastuzumab emtansine为代表的第二代 ADC在优化mAb 同种型、有效载荷以及linker后获批；

   第三代 ADC 第三代 ADC 以polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、fam-trastuzumab deruxtecan 和后续批准的ADC为代表，完全人源化抗体而不是嵌合抗体来降低免疫原性；

附：

   2022.8美国FDA宣布，加速批准阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（DaiichiSankyo）联合开发的抗体偶联药物（ADC）Enhertu（Trastuzumab，DS-8201，也称T-Dxd），商品名：(Enhertu®）扩展适应症，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。PD-1/L1药物和ADC联合治疗相关临床试验已经在进行中。

   2022年3月21日，Enhertu在中国的上市申请获得NMPA受理。ENHERTU was evaluated in DESTINY-Lung01 (NCT03505710) and at two dose levels in DESTINY-Lung02 (NCT04644237).

   DESTINY-Lung02研究设计及数据：DS-8201，也称T-Dxd 单药ORR达到57.7%。

   Enhertu是阿斯利康和第一三共合作开发的靶向HER2的第三代ADC药物，于2021年12月20日被美国FDA批准上市，用于治疗既往已经接受过2种以上HER2靶向疗法的不可手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。目前已经有乳腺癌、肺癌、胃癌四个FDA获批适应症。

  Trastuzumab Deruxtecan结构

   在DESTINY-Breast03的3期试验研究结果，这是首个头对头对比ADC药物（DS-8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。

   2021年ESMO大会公布数据显示，研究者评估的DS-8201的PFS为25.1个月，而T-DM1为7.2个月（HR，0.27）；上述数据表明，与TDM1相比，DS-8201能够降低HER2阳性转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险高达72%！

   2022年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上公布的最新数据显示，与恩美曲妥珠单抗相比，德曲妥珠单抗中位PFS延长了22个月（中位PFS 28.8 vs 6.8个月；P < 0.000001）。

附：盘点19 抗体偶联药物（ADC新药）中国、美国实体瘤获批适应症汇总（截至2022.12）

笔记23 DS-8201（HER2-ADC）肺癌 FDA获批关键研究幻灯（DESTINY-Lung02）

盘点18 抗体偶联药物（ADC）国内相关共识汇总

笔记27 免疫治疗&ADC&双抗常见药物名称中英文对照表 （定期更新）

备注：

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