01
总览
在文章调查期间，尽管新冠流行为药物监管增加了负担，但欧美对生物制药的批准率依然坚挺。期间，美国和欧盟共批准的197个生物制药产品。其中包括97个单克隆抗体、19种激素和16种基于核酸/基因治疗相关的产品（其中与）。此外，还包括集落刺激因子产品（12个，生物仿制药）、基于细胞的产品（9个）、酶（8个）、融合产品（7个）和凝血因子（6个）。
图1：（a）按地区划分批准的生物制药产品数量。（b）生物制药产品历史批准数量。
与上一个调查期相同，新批准的生物制药展示出可预测的趋势。被批准的生物制药产品最常见的适应证依然是癌症(50种产品)。以及其他包括炎症相关疾病(15个产品)、中性粒细胞减少症(12个产品)、COVID-19(11个产品)和糖尿病(10个产品)。而关于包括埃博拉病毒(疫苗Mvabea、Zabdeno和Ervebo以及治疗药物Ebanga和Inmazeb)、炭疽(吸入治疗Obiltoxaximab SFL)、体重控制和体重减轻( Wegovy )和阿尔茨海默病(Aduhelm)的生物制药则相对减少。
在18年至22年间，批准的197个生物制药产品中，有90个(46%)是真正的市场新产品，其余均为生物类似药、me-too产品和先前在其他地方批准的产品。若按照是否为创新药来统计，在美国获批的121种产品中，仅70种(58%)为新药，欧洲批准的144产品，仅65种(45%)为新药。
2018年1月至2022年6月在美国/欧盟批准的生物制药产品按药物创新类别划分
同时期内，美国监管机构批准了总计244个包括化学和生物制药在内的制药产品。因此，在美国真正批准的新药中，生物制药产品占比约为29%(70/244),相比于2010-2014(21-26%),2015-2019(40%),整体趋势仍处于上升状态。
但就总体而言，尽管按比例计算，新型生物制药比例并未增加，甚至在一定程度上呈现减少趋势，但究其原因因为仿制药物和me-too药物的数量大量增加。但就批准的生物制药新药数量而言，整体(14-18年间74个，18年-22年间85个) 仍处于上升趋势。
02
各类药物表现趋势
一. 单克隆抗体
1.1单克隆抗体销售依然表现强劲
单克隆抗体依旧处于主导地位，占过去四年批准的53.5%。该时期内，其占新批准的创新生物制药的半壁江山（51%），与2014-2018年的占比(49%)相比,依然处于上升趋势。
尽管COVID-19疫苗的销售对生物制药销售趋势产生了一定影响，但单克隆抗体占总市场价值的百分比稳步增长。排除COVID-19销售影响后，单克隆抗体仍占全球基于蛋白质的生物制药销售总额的80%。单克隆抗体对生物制药的销售重要性可见一斑。
（a）首次批准的单克隆抗体占在同一时间段内首次批准的生物制药总量的百分比表示。(b)全球年度单克隆抗体销售价值随时间变化统计图。
1.2中国仓鼠卵巢与大肠杆菌依然是主要生产平台
哺乳动物细胞仍是抗体最常用的表达系统。在基于细胞表达系统的159种批准产品中，大多数（107种，67%）是在哺乳动物细胞中生产的，就2019-2022年内批准的新药而言，85%由哺乳动物细胞表达。
生物制药生产中使用基于哺乳动物与非哺乳动物的生产细胞系占生物制药产品批准总数的百分比1。
得益于中国仓鼠卵巢（CHO细胞）生产规模下生产的抗体滴度可达3-8g/L的优势，用CHO细胞表达的生物制药产品占用哺乳动物表达的产品的89%（95/107），仅7种使用其他哺乳动物表达系统。而非哺乳类表达系统中，大肠杆菌依然占据主导地位。自2018年以来批准的36种非哺乳类表达产品中，毕赤酵母（5）和酿酒酵母（4）生产的产品数量较少。
利用中国仓鼠卵母细胞表达蛋白示意图2
1.3给药途径依然为胃肠外给药
在调查期间批准的大多数产品都是肠胃外给药的。少数通过非胃肠外方式直接给药至其预期作用部位，例如口服重组霍乱疫苗Vaxchora。用于2型糖尿病的Rybelsus（semaglutide）代表了一个有趣的例外：这种39个氨基酸组成的多肽以片剂形式口服给药，这是生物制药领域的第一次。片剂还含有一种新型赋形剂（salcaprozate sodium）作为吸收增强剂。这有利于Rybelsus通过胃肠道上皮摄取，从而进入血液。
二. 生物仿制药
2.1生物仿制药的批准数量逐年递增
调查期间，因为生物仿制药获得了全球认可，我们见证了生物仿制药的批准数量的持续激增。自2006年以来，尽管10种随后因商业原因被撤回，但仍有94种生物仿制药在欧盟和/或美国获得批准。94种生物仿制药中，包括了人类生长激素（2）、促红细胞生成素（5）、粒细胞集落刺激因子（20）、工程胰岛素和基于抗体/抗体融合产品（51）等。
2.2生物仿制药对药物支出的影响
尽管最近有大量生物仿制药获得批准，但在欧盟和美国，患者和医疗保健系统产生的节省金额和对应收入仍然相对平缓。一份为欧盟准备的报告估计，2021年欧洲生物仿制药市场总额将达到88亿欧元，节省57亿欧元。此外，该报告还指出，最近在欧洲推出的生物仿制药在不到一年的时间内实现了50%的原始市场渗透率，而早期的生物仿制药通常需要两年多的时间才能达到同等地位3。
根据FDA的数据，仿制药占美国所有处方的90%，并在十年内为美国医疗保健系统节省了超过1万亿美元。美国生物仿制药的批准和市场渗透率受到监管、法律和开发成本考虑因素的影响。然而，正如在欧洲所见证的那样，最近的美国生物仿制药正在实现更快的市场吸收，贝伐珠单抗、曲妥珠单抗和利妥昔单抗等的生物类似药在上市的第一年内分别实现了42%、38%和20%的吸收率，到第二年年底趋向于60%。
三. 单克隆抗体批准
3.1单克隆抗体
所有新批准的抗体都以某种方式进行了工程改造：它们要么是部分人源化的，要么是完全人源化的，并且大多数抗体还经过额外工程改造以增强或稳定特定的功能和/或结构特征。
例如Skyrizi，一种人源化的IgG1，用于治疗斑块状银屑病和银屑病关节炎。其通过选择性结合IL-23的p19亚基结合，从而抑制IL-23与其受体结合。并且，该抗体在Fc区域设计了两个突变，第234位Leu突变为Ala，235位Leu突变为Ala，以减少其潜在的ADCC效应功能，还删除了重链的C端赖氨酸，以减少潜在的电荷异质性。此外，还有通过去除抗体Fc段糖修饰中的岩藻糖残基以增强抗体介导的细胞毒性作用的Uplizna，Rybrevant，Blenrep，Fasenra和Poteligeo。
3.2抗体-药物偶联药（Antibody Drug Conjugates，ADC）
ADC是由细胞毒性有效载荷通过化学偶联至抗体而组成的一类新型药物。抗体-药物偶联药通过抗体与靶细胞结合后行使药物内化，以实现对靶细胞的杀伤作用。并且，随着越来越多细胞毒素的发现和化学接头设计的进步，推动了越来越多的ADC投入使用。2021年，ADC累计创造了54亿美元的收入，其中两款产品（Kadcyla 和 Adcetris）获得了至关重要的地位。
抗体-药物偶联物的结构4
四. 核酸相关生物制药产品
19年至22年，两种最具技术创新、最具医学影响力和商业成功的核酸类生物制药产品都属于这一类，即COVID-19 mRNA疫苗Spikevax和Comirnaty。新的批准包括五个基于小干扰RNA（siRNA）的产品（Amvuttra，Leqvio，Givlaari，Oxlumo和Onpattro），五个基于反义RNA的产品（Amondys 45，Viltepso，Viondys 53，Waylivra和Tegsedi）和两个基于腺病毒载体的基因治疗产品（Zolgensma和Luxturna）。
但是因siRNA，反义RNA需通过肌肉注射微小剂量的RNA，并依赖于组织中驻留的抗原提呈细胞来实现全身的免疫激活。实际上，在短时间内难以通过免疫系统大规模扩增并产生对应的抗体。并且在许多情况下，RNA的体内允许长期给药需要其具有低/无免疫原性特征。这些额外的技术障碍在很大程度上仍未解决。相比之下，大多数非核酸疫苗产品具有更高的安全剂量、全身给药可将药物递送到特定组织、增强治疗效果。
五. CAR-T药物
许多肿瘤通过下调主要组织相容性抗原I类（MHC-I）分子的表达来逃避免疫监视。因此，通过工程化改造T细胞可构建CAR-T细胞。CAR-T细胞经过基因工程改造后，在其表面表达嵌合抗原受体（CAR），该嵌合抗原受体是将可识别靶肿瘤表面抗原特异性的细胞外抗体片段（通常是单链可变片段或scFv）融合到细胞内T细胞活化结构域。
同种异体CAR-T细胞的制造过程示意图5
19年22年期间，新的基于细胞的疗法涌入市场，其中九种此类产品在欧盟和美国获得批准。大多数新批准（六种产品）基于CAR-T细胞疗法，用于治疗血源性恶性肿瘤（多发性骨髓瘤，白血病，特别是淋巴瘤）。CAR-T细胞疗法已被证明对B细胞癌最有效，而对实体瘤而言，仍然具有治疗的挑战性。
03
未来与展望
根据PhRMA公布的数据显示，全球有超过7800种生物制药产品处于临床开发阶段，其中1000多种已进入3期试验。近三分之一的临床开发产品（2533种）是基于mAb的，仍然是最大的单一实验产品类别。目前正在临床上评估数量较少但仍然值得注意的基因修饰细胞疗法（348）和基于核酸和基因的疗法（546）。基于患病人口数量与疾病发展，总体而言，全球生物药物产品总销售额占全球药品总销售额的百分比继续稳步增长，从2010年的18%增长到目前的30%以上。
生物仿制药也将继续在生物制药领域日益突出。各种面向美国的报告表明，近100种针对美国市场的生物仿制药正在临床开发中，未来五年生物仿制药的累计销售额可能达到800亿美元。
并且，在可预见的未来，COVID-19 可能会出现在生物制药领域。预计mRNA和其他疫苗将需要更新以匹配新的SARS-CoV-2变体。世卫组织维护的跟踪数据估计，目前全球有172种COVID疫苗处于临床开发阶段，其中55种（32%）基于蛋白质亚基，40种（23%）基于RNA，23种（13%）基于（非复制）病毒载体。
生物制药行业对全球COVID-19大流行的反应可能会为该行业提供信息，特别是在疫苗领域，可加快创新。并且监管部门在大流行条件下积累的监管经验或许会加快未来药物开发与批准的速度。
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封面：https://acgtfoundation.org/news/can-an-injection-create-car-t-cells/
