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2021 年 6 月 28 日美国国家综合癌症网络 NCCN 将乳腺癌临床实践指南更新至 2021 年第 5 版。本次更新主要是根据 2021 ASCO 临床肿瘤学会上发表的奥拉帕利 OlympiA 研究结果：
对于复发高危、携带 gBRCA1/2m 的 HER2 阴性早期乳腺癌患者，在标准治疗后加上奥拉帕利辅助强化治疗，进一步降低复发风险、提高治愈率。
因此，也希望 FDA 早日批复奥拉帕利用于 BRCA 突变的高复发风险早期患者的强化辅助治疗，将奥拉帕利乳腺癌治疗阵线前移。
剂型：胶囊 VS 片剂
作为全球第一个获批上市的 PARP 抑制剂，奥拉帕利早在 2014 年 12 月就以胶囊剂型获批用于治疗 BRCA 突变晚期卵巢癌。此后，奥拉帕利的适应症不断拓宽，获益人群扩大到了多个实体瘤治疗领域，并且在卵巢癌治疗中也拓展到铂敏感复发人群和 HRD 新诊断人群。
2017 年 8 月 17 日，美国 FDA 批准奥拉帕利片剂用于维持治疗复发性上皮性卵巢癌， 输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者；
2018 年 8 月 22 日，奥拉帕利片剂在中国获批上市（胶囊剂型未在中国申报上市），推荐剂量为 300 mg，每日 2 次。后期试验和批准适应症均采用片剂，而不再使用胶囊；
2021 年第 5 版 NCCN 乳腺癌临床实践指南更是新增备注：奥拉帕利现有片剂和胶囊。不过，由于剂量和生物利用度不同，请勿按毫克直接用胶囊代替片剂。
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奥拉帕利的胶囊与片剂究竟有何不同，为什么会出现从胶囊到片剂的转换呢？
阿斯利康公司最初研发奥拉帕利时采用半固体分散系统，以月桂酰聚乙二醇甘油酯为辅料，使其溶解度得到一定的提高并增加生物利用度，研发出了奥拉帕利的胶囊剂型，然而其载药量有所限制（10%），也就是 100 mg 胶囊中最多只能有 10 mg 的奥拉帕利。
后期阿斯利康公司又与艾伯维公司达成技术协议，开发出新的热熔挤压片剂。通过这种全新的技术，将纯的奥拉帕利晶体与聚维酮多聚物混合，然后经过 240°的高温处理，奥拉帕利会气化并与多聚物形成气固分散体系，均匀分布于分散介质（聚维酮多聚物）中。通过这种方式，奥拉帕利的溶解度增加了 10 倍，药物载量远超胶囊剂型，达到 25%，也就是说每 100 mg 可以含有 25 mg 的奥拉帕利，生物利用度也显著提高。
药代动力学方面，一项剂量递增研究显示：两种剂型的奥拉帕利 Cmax 和 AUC 值与剂量增加几乎呈线性。但与胶囊相比，片剂吸收更迅速，在给药后 0.5-2 小时即可达到血药浓度峰值，而胶囊制剂常需要 1-3 小时。
此外，从 Cmax 比来看，奥拉帕利片剂的相对生物利用度高于胶囊；但在较低的片剂剂量中，两者 AUC 比相似；经过多次给药，奥拉帕利片剂 300 mg 或 400 mg 剂量的稳态暴露能够达到甚至超过奥拉帕利胶囊 400 mg 的稳态暴露。
安全性方面，奥拉帕利片剂 300 mg BID 的安全性优于片剂 400 mg BID，因此奥拉帕利片剂剂量推荐为 300 mg BID。
在疗效和安全性相似的情况下，将奥拉帕利从胶囊转变为片剂，能极大提高患者对治疗的依从性。奥拉帕利胶囊每粒含奥拉帕利 50 mg，要达到 400 mg BID 的推荐剂量，患者需 8 粒/次，即 16 粒/日。而奥拉帕利片剂剂量为 150 mg，只需 4 片/日（即 300 mg/次 BID），从很大程度上减少了患者服药负担。
用药注意
奥拉帕利主要通过 CYP3A4 代谢，避免与强效 CYP3A4 抑制剂 (如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑等) 或中效 CYP3A 抑制剂 (如阿瑞匹坦、环丙沙星、克唑替尼、氟康唑、伊马替尼等) 合用。
如果必须合并使用，奥拉帕利的剂量应相应减至 100 mg 或 150 mg，每日 2 次。此外, 强效 CYP3A 诱导剂 (如苯妥英、利福平、卡马西平等) 可能降低奥拉帕利血浆浓度, 也应避免与奥拉帕利同时使用。
奥拉帕利与部分药物合用时会出现相互作用，可能需要调整给药剂量，需联系医生或药师调整剂量。 常见的与奥拉帕利有相互作用的药物列举如下：
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奥拉帕利治疗期间避免食用西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁，因为这些食物中含有 CYP3A 抑制剂，可能会影响奥拉帕利疗效。
咖啡因会降低奥拉帕利和卢卡帕利的血药浓度, 也有可能会影响药物疗效。
给药方法
奥拉帕利需口服给药，应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。奥拉帕利片剂水溶性很低，为增加溶解度，促进药物吸收，在药品生产过程中，将其与某种辅料经过特殊方法混合，制作成了一种特殊的剂型。掰开或研碎服用，会破坏药片结构，从而影响药物的吸收以及临床疗效。
在进餐或空腹时均可服用。如果患者漏服一剂药物，若距离下次服药时间较近，可不补服，应按计划时间正常服用下一剂量。
奥拉帕利通常是一天 2 次服用，因为不受食物影响，所以可以选择与早餐同服、睡前两个时间点，避免遗忘。
减量原则
在 PARP 抑制剂用药过程中, 大部分患者会在服药前期 (前 3 个月) 出现 CTCAE1～2 级不良反应, 3～4 级不良反应则需要调整药物剂量、中断甚至停药。
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参考文献：
1. 鹿欣, 姜洁, 李宁, 王新宇, 高庆蕾, 黄鹤, 刘继红, 孔北华, 谢幸, 马丁. 卵巢癌 PARP 抑制剂临床应用指南 [J]. 中国医学前沿杂志 (电子版),2020,12(05):29-37.
2. 陈晨, 邹畅, 何志巍.PARP 抑制剂抗肿瘤作用及机制研究进展 [J]. 中国医药生物技乳腺癌筛查与早诊早治指南中国女性乳腺癌筛查与早诊早治指南
