一、血液系统毒性与骨髓功能抑制
1、出血:
环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、博来霉素、甲氨蝶呤、阿柔比星、羟喜树碱、门冬酰胺酶可引起出血性膀胱炎;来曲唑、阿那曲唑可致阴道出血、轻微的出血(最常见,主要为鼻出血)和严重的、甚至致命的肺出血。
2、骨髓功能抑制:
骨髓功能抑制主要表现为白细胞计数、血小板计数、红细胞计数减少和血红蛋白水平下降。除长春新碱和博来霉素外,几乎所有的细胞毒类药,均可导致骨髓功能抑制,尤以影响与破坏 DNA 结构和功能的药物(如铂类药)最强,干扰转录过程和阻止 RNA 合成的药物次之,干扰核酸与蛋白质生物合成的药物(如抗代谢药)毒性较小。骨髓功能抑制常出现在给药后的 7~10 天,但某些药品可出现得更晚,如卡莫司汀、洛莫司汀和美法仑。
二、消化系统毒性
包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝毒性等。抗肿瘤药的细胞毒性首先损伤上皮细胞,导致口腔黏膜反应,如咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎,多数情况都与氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、蒽环类药,以及分子靶向药物吉非替尼、依马替尼、索拉替尼、舒尼替尼等有关。
三、心脏毒性
1、蒽环类抗菌药物(多柔比星、表柔比星、吡柔比星)
表现为剂量累积性心肌病,大多发生于使用多柔比星总量 ≥ 400 mg/m²、表柔比星总量 ≥ 900 mg/m²的患者。一般表柔比星和吡柔比星的心脏毒性低于多柔比星,因此慎用于有心脏病、高血压病、高龄和曾接受过心脏介入治疗的患者。
2、紫杉醇
常见心动过缓和无症状的低血压。
3、曲妥珠单抗、拉帕替尼
表现为心功能障碍及心力衰竭,要求在应用曲妥珠单抗、拉帕替尼治疗前、中期,应监测左心室射血分数,并且避免与蒽环类药联合使用。四、肾毒性
4、卡培他滨、氟法拉滨、多西他赛、喷司他丁、 替尼泊苷、伊马替尼、索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼、利妥昔单抗
这些药物具有对抗新生血管生成的作用,均可引起血压升高,并可增加出血和心脑血管事件的风险。
5、吉西他滨、阿糖胞苷、伊达比星、长春瑞滨、厄洛替尼、索拉非尼、环磷酰胺、利妥昔单抗、替伊莫单抗、地西他滨
这些药物可激动心脏功能,增加心肌氧耗,增加心肌负担,诱发心绞痛、心律失常或急性心肌梗死。
四、肾毒性
常用的 3 种铂类药(顺铂、卡铂和奥沙利铂)的毒性亦有所区别,越易水化的药品毒性越大。
卡铂的肾毒性、神经毒性和耳毒性比顺铂轻,但骨髓抑制比顺铂严重,活性较低,因此,其应用剂量可达 300 ~450 mg/m²,高于顺铂的 20 ~120 mg/m²。 奥沙利铂的神经毒性呈剂量依赖性,累积量超过 800 mg/m² 时,对部分患者可致永久性感觉异常和功能障碍。 铂类药可致肾小球间质损害,严重者可发生肾衰竭。大剂量顺铂最常见、最严重的不良反应为肾毒性,通常发生于给药后 10~15d,多为可逆性,个别严重者可致不可逆肾衰竭。 大多数抗肿瘤药经肾脏由尿液排出,在用药后 1~2d内可出现红色尿,一般在 2d后消失。肾功能不全者用药后要警惕高尿酸血症的出现。
五、肺脏毒性
肺功能不全、高肿瘤负荷者、淋巴瘤患者、循环中有大量恶性肿瘤细胞者,发生严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险较高,严重的细胞因子释放综合征以严重的呼吸困难(常伴支气管痉挛和低氧血症)、发热、寒战、荨麻疹和血管性水肿为特征。
使用利妥昔单抗时应极其慎重,应考虑进行预治疗,以降低肿瘤负荷。此类患者在首次静脉滴注利妥昔单抗时应考虑减慢滴注速度。
阿糖胞苷、吉西他滨、伊马替尼、曲妥珠单抗、英夫利西单抗等可引起肺水肿。
博莱霉素、丝裂霉素、环磷酰胺、卡莫司汀、亚硝基脲氮芥、美法仑、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他赛、吉非替尼、厄罗替尼、白消安等可加重肺纤维化(间质性肺炎),妨碍肺损伤修复。
六、泌尿系统和膀胱毒性
1、高尿酸血症:
肿瘤组织溶解和化疗均可诱导高尿酸血症,且与急性肾衰竭有关。
2、泌尿道上皮毒性:
应用异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺时,会出现出血性膀胱炎,由其代谢物丙烯醛所致。
七、神经系统毒性
长春碱类药尤其长春新碱可抑制神经轴突的微管功能,其致周围神经损害。
a. 最初表现为腱反射减弱、肢端感觉异常,分别从跟腱反射减弱及指尖感觉异常开始,甚至出现下肢无力、垂足、下肢轻瘫;
b. 部分患者用药时出现肌痛,数日后自行消退;
c. 颅神经损害可表现为眼肌麻痹、面瘫;
d. 个别患者还可表现由上行性脑脊髓病进展后引起的持续性呃逆。
奥沙利铂、奥沙利铂、长春碱、长春新碱、硼替佐米、紫衫醇及多西他赛等可致周围神经炎,尤其遇冷可加重奥沙利铂的神经毒性,甚至可能因喉痉挛导致严重后果。
紫杉醇的外周神经毒性更为常见,其机制尚未明确。高剂量异环磷酰胺、甲氨蝶呤,常规剂量的氟尿嘧啶均可引起神经毒性。
八、耳毒性
顺铂具有明显的耳毒性,且与剂量相关,其所致听力损伤往往表现为双侧可逆性,老年患者易加重,各年龄段人群均可能发生毒性累积。
60 mg/m² 剂量可引起耳鸣、高频听力下降、听力异常、视神经炎、暂时性失明、周围神经感觉异常、腱反射消失等。
如用药量过多,患者常永久性损失高频听力,但患者前庭功能往往正常。
九、生殖系统毒性
雷莫司汀、环磷酰胺、氮芥、长春新碱、阿糖胞苷、氟他胺等可损伤性腺,引起男性勃起功能障碍、早泄、精子数量缺乏;女性出现月经紊乱、经期延迟、阴道出血、停经。
他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等可促进子宫内膜渐进性增生、增殖;同时也妨碍子宫内膜脱卸,使内膜呈非同步性剥脱,造成子宫内膜长期不规则性出血。
十、皮肤及其附件毒性
1、手足综合征
氟尿嘧啶、多柔比星、卡培他滨引起的手足综合征:表现为疼痛、对称性红斑及掌心、足底红肿;
索拉非尼、舒尼替尼引起的手足综合征:以过度角化为特征,为剂量依赖性,与其直接毒性有关。02
2、皮肤干燥
吉非替尼、依马替尼、 厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼、吉西他滨等在治疗数周后,35% 的患者胳膊和大腿(手、足、指趾关节)出现干燥伴瘙痒,部分发展为皮脂缺乏性湿疹,尤其是老年人。
3、指甲病变
吉非替尼、厄罗替尼、去氧氟尿苷、卡培他滨可致甲沟炎;
帕尼单抗、西妥昔单抗可造成甲床炎;
甲氨蝶呤、环磷酰胺可使指甲脱落;
表柔比星、多柔比星可致甲床部位色素沉着、指甲松离;
氟尿嘧啶用后可出现皮炎、皮肤肥厚、皮疹和甲床变黑等;
4、光敏性皮炎
长春碱、氟尿嘧啶、卡培他滨、达卡巴嗪、卡莫氟、甲氨蝶呤、伊马替尼、柔红霉素可致光敏性皮炎(炎症、红斑、疼痛)。
5、脱发
甲苄肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、平阳霉素、阿柔比星、福美坦、他莫昔芬、紫杉醇、依立替康、多西他赛、高三尖杉酯碱、吉非替尼、索拉非尼等可致脱发;
吉非替尼也可使胡须生长缓慢,头发和毛发变卷、易断。
抗肿瘤药所引起的脱发几乎均在用药 1~2 周后产生。
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