Claudins（CLDNs）是一个蛋白质家族，是紧密连接（TJs）的重要组成部分，该蛋白家族通过在细胞旁建立屏障，来控制细胞间分子的流动。CLDNs具有跨膜结构域，在细胞质中有一个N端和一个C端。不同的CLDNs在不同的组织中表达，不同CLDNs的表达在不同的癌症中具有预后意义，如CLDN1与结肠癌的预后相关，CLDN18与GC的预后有关，而CLDN10与肝细胞癌（HCC）的预后有关。

Claudin蛋白结构

CLDN18属于CLDNs蛋白家族成员，有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体，而CLDN18.2是一种高度选择性的生物标志物，在正常组织中表达有限，在各种原发性恶性肿瘤的发生发展过程中常出现异常表达。

CLDN18.2最初被发现在GC组织中持续稳定表达，然而，随后的研究表明，其在很多恶性肿瘤中也被激活并过表达，如乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈部肿瘤、支气管癌和非小细胞肺癌（NSCLC），特别是在消化系统恶性肿瘤中，包括GC、PC和食管癌。

• 一项对105例晚期胃印戒细胞癌（SRCC）患者样本进行免疫组化（IHC）染色的研究显示，95.2%的样本呈阳性，64.8%（68/105）的样本中观察到中至强CLDN18.2表达。其中，21.0%（22/105）标本中90%以上的肿瘤细胞染色呈阳性。

• 在一项研究中，对包括导管细胞、腺泡细胞、囊泡细胞、内分泌腺、外分泌腺、α细胞、β细胞、δ细胞、ε细胞和胰多肽分泌细胞等不同结构和细胞类型的正常胰腺组织进行了全面检测，均未检测到CLDN18.2；然而，在174例原发性胰腺导管腺癌（胰腺肿瘤中最常见的类型）患者中，有59.2%的病例CLDN18.2阳性表达细胞≥1%，且大多数细胞CLDN18.2染色强度>2+；在胰腺神经内分泌肿瘤患者中，CLDN18.2表达阳性率相对较低，仅20%的患者CLDN18.2阳性，但所有患者的染色强度均>2+。

• 另一项研究发现，在Barrett食管受损的鳞状上皮中，CLDN18.2表达明显升高，提示CLDN18.2异常激活可能是食管癌的一个早期事件。

CLDN18.2的表达不仅限于原发病变，在转移灶中也有高表达，并可能参与恶性肿瘤细胞的增殖和趋化。在一项针对PC转移患者的研究中，CLDN18.2在淋巴结转移组、肝转移组和未转移组的阳性表达率分别为70%、66%和59%。CLDN18.2在转移性淋巴结中的表达水平明显高于原发肿瘤，且与淋巴结阳性患者的预后呈负相关，淋巴结阳性是PC预后不良的独立因素。目前CLDN18.2促进恶性肿瘤淋巴结转移和远处转移的机制尚不清楚，可能与其异常表达改变了恶性肿瘤细胞间紧密连接的结构和功能有关。

单克隆抗体

Zolbetuximab是一种具有人类IgG1恒定区的小鼠嵌合mAb，通过其第一个细胞外结构域特异性识别并结合CLDN18.2蛋白，且具有高亲和力，而不与任何其他Claudin家族成员交叉结合。Zolbetuximab是第一个针对CLDN18.2进行开发的药物，也是目前进展最快的药物。

在2023 ASCO GI大会上，III期SPOTLIGHT研究公布了最新数据，在既往未经治的CLDN18.2+/HER2-局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（mG/GEJ）腺癌患者中，相较安慰剂+5-FU和奥沙利铂（mFOLFOX6），Zolbetuximab+mFOLFOX6组无进展生存期（PFS）有统计学意义的改善（中位PFS为10.61个月 vs. 8.67个月），总生存期（OS）也有显著改善（中位OS为18.23个月 vs. 15.54个月）。该研究结果提示，一线Zolbetuximab联合mFOLFOX6方案或将为该部分患者带来新的治疗选择。

SPOTLIGHT研究的PFS和OS数据

AB011是一种人源化的抗CLDN18.2单克隆抗体，临床前研究显示，AB011与细胞毒性药物可发挥协同抗肿瘤效应。多中心开放标签I期AB011-ST-01研究评估了AB011单药治疗及联合化疗在晚期实体瘤中的安全性和初步疗效。

2023 ASCO GI大会上，研究者汇报了该研究的初步数据。研究分为AB011单药治疗（第1部分）和AB011联合卡培他滨+奥沙利铂（CAPOX）化疗（第2部分）两部分。其中第1部分分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段，安全性分析显示，大多数治疗相关不良反应（TRAEs）为1-2级。在20例病灶可测量且至少进行了一次肿瘤评估的患者中，12例患者病情得到控制，1例胃腺癌患者被评估为CR。第2部分探索了20mg/kg和30mg/kg两个剂量水平一线治疗的应用，安全性分析显示，14例患者发生≥3级TRAEs。在20mg/kg组的13例可评估的患者中，8例实现部分缓解（PR）；在30mg/kg组的10例可评估的患者中，7例实现PR。所有患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为65.2%和100%。该研究提示，对于G/GEJ腺癌和PC患者，AB011单药治疗和ABO11联合化疗安全且可耐受，联合方案作为G/GEJ腺癌患者的一线治疗显示出初步的临床获益。

双特异性抗体

Q-1802是一种针对程序性死亡配体1（PD-L1）和CLDN18.2的双特异性抗体，它能与CLDN18.2结合并通过抗体依赖性细胞毒性介导肿瘤细胞死亡；另一方面，可以识别PD-L1的部分抗体阻断PD-1信号，激活先天免疫和适应性免疫。

2023 ASCO GI大会公布了一项Ia/Ib期临床试验（NCT04856150）结果，该试验旨在评估Q-1802在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和疗效，试验开始于2021年5月，分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。截至2022年9月20日，共有29例患者（中位年龄57.0岁；大多数患者既往接受≥3种治疗方案）入组，其中，12例在Ia期接受剂量限制性毒性（DLT）评估，17例在Ib期，最常见的肿瘤类型是胃肠道癌。I期研究的中期分析结果显示，Q-1802在20mg/kg剂量下具有良好的安全性、耐受性和初步的抗肿瘤活性，剂量扩展部分的试验仍在进行中。

CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法是基于T淋巴细胞改造，以表达嵌合抗原受体（CARs），使修饰后的T淋巴细胞能够不受主要组织相容性复合体（MHC）限制参与识别和消灭癌细胞。CT041是一种靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤患者。初步研究和一项由研究者发起的研究（CT041-cg4003 NCT03159819，NCT03874897）表明，CT041具有可接受的安全性和有希望的抗肿瘤活性。CLDN18.2阳性的消化系统肿瘤患者在预处理（化疗）后接受2.5×108、3.75×108或5×108的CT041 CAR-T细胞。共有37例患者接受了CT041输注，其中包括28例GC，5例胰腺导管腺癌（PDAC）和4例其他类型癌症，并在最后一例受试者首次输注后完成了至少12周的随访。中位随访7.6个月（95%CI：5.6-8.6），所有患者均出现≥G3的血液学毒性，但未观察到DLT。所有患者和GC患者的ORR分别为48.6%（95%CI：31.9%-65.6%）和57.1%（95%CI：37.2%-75.5%）。在18例既往接受≥二线治疗失败的GC患者中，8例（44%）接受了PD-L1抑制剂，2.5×108剂量下的ORR、中位PFS和OS分别为61.1%（11/18）、5.4个月（95%CI：2.6-NE）和9.5个月（95%CI：5.2-NE）。目前，一项关键的II期临床试验（NCT04581473）正在GC/GEJ腺癌和PC患者中进行。

ADCs

ADCs是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。CMG901是一种抗CLDN18.2的ADC，临床前研究显示其可通过单甲基奥瑞他汀E（MMAE）介导的细胞毒性与旁观者效应，以及抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性共同发挥抗肿瘤效应。

在2023 ASCO GI大会上，研究者报告了一项IA期研究，评估了CMG901在实体瘤患者中的应用。研究的纳入标准治疗难治和/或不耐受型患者，使用改进的3+3（i3+3）剂量递增设计对CMG901的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性进行了评估。CMG901的用药剂量为0.3、0.6、1.2、1.8、2.2、2.6、3.0和3.4mg/kg，d1，Q3W。截至2022年8月4日，研究共纳入13例胃癌/GEJ癌和14例胰腺癌患者。安全性分析显示，≥3级药物AEs的发生率为11.1%，未发生4级或5级药物相关AEs，药物相关严重AEs的发生率为7.4%，未发生药物相关性死亡。患者未达最大耐受剂量（MTD）。在CLDN18.2阳性胃癌/GEJ癌患者中，ORR和DCR分别为75.0%和100%，其中2.6、3.0和3.4mg/kg Q3W剂量队列的患者ORR为100%。中位PFS和中位OS均未达到。该研究提示，对于CLDN18.2阳性胃癌/GEJ癌患者，CMG901耐受性良好具有可期待的临床疗效。纳入更多癌种的Ib期剂量扩展试验正在入组中，关键性II期和III期临床试验将于后续开展。

研究结果

由于CLDN18.2在特定肿瘤组织中具有高度的选择性及稳定的表达，近年来已成为肿瘤研发领域的热门分子靶点。尽管，目前在世界范围内尚无CLDN18靶向药物获批临床，但全球多项研究表明，CLDN18.2靶向药物可能成为GC领域继HER-2靶向药物后的有力产品。我们相信，随着临床研究的不断进展，CLDN18.2靶向药物将重塑消化道肿瘤领域的诊疗格局，让更多患者受益。