1. 引言
立体定向放疗（SBRT）已被证明是治疗不可切除胰腺癌的有效方法，有可能增加预后普遍不佳的患者群体的预期寿命。核磁共振引导下的放疗（MRgRT）能够实现解剖学变化的在线可视化，以便根据当时的解剖学情况进行量身定做的治疗，并使上腹部恶性肿瘤的大剂量放疗成为可行。
上腹部MR引导的在线自适应SBRT的一个重要问题是分次内运动。这不仅是因为上腹部的肿瘤运动具有很大的可变性和不可预测性，而且由于与传统系统相比，MR引导下的系统由于其有限的linac剂量率，射束开启时间一般会延长。主动运动管理方法，如使用体内目标进行门控或跟踪，或深吸气屏息门控，可以大大改善靶区覆盖。使用内部目标的方法的缺点是内部标记的侵入性放置，而门控一般会延长治疗时间。此外，这些方法可能不是在所有的系统上都能使用。对于胰腺以及肝脏肿瘤，通过腹压的被动运动缓解已被证明是一个更简单、更容易的替代方法。对于胰腺肿瘤，用束带进行腹部压迫可以在治疗过程中明显减少颅尾肿瘤运动可达5mm左右，这令呼吸道内肿瘤运动在治疗分次间是小而稳定的。然而，由于上腹部肿瘤与邻近的危及器官（OARs）非常接近，残留的分次内运动对输送剂量的影响仍然值得关注。
这项研究针对一组因上腹部恶性肿瘤而接受MRgRT治疗的患者，评估了腹压后残余的分次内运动对输送剂量的影响。除了分析体内运动外，还模拟了每一分次的多种运动情况，以便系统地评估呼吸振幅和漂移对肿瘤覆盖和OAR剂量的影响。
2. 材料 & 方法
2.1. 患者概况和治疗方案
纳入20名在2021年1月至2021年9月期间接受在线自适应MR引导的SBRT治疗上腹部恶性肿瘤的患者，包含在前瞻性Multi-OutcoMe EvaluatioN of radiation Therapy Using the MR-linac (MOMENTUM)研究（NCT04075305）中。表 1 中给出了患者特征摘要。
所有患者都在Elekta Unity磁共振直线加速器（MR-Linac）上接受立体定向治疗（5 × 8 Gy），这是一台7 MV直线加速器，结合1.5 T宽孔磁共振扫描机。治疗方案如下：在每个分次中，患者被安置在一个定制的真空垫上，并用定制的Neofrakt腹部束带固定。这个束腹带是用魔术贴固定的。对于第一个分次，用笔标记了带子松紧度，以确保其余分次的可重复性。治疗是以在线自适应的方式进行的，每个治疗疗程都进行三维T2加权（T2w）MRI（FOV。451 × 451 × 220 mm，体素大小：0.64 × 0.64 × 2.00 mm，TE/TR：124/1300 ms，FA：90°）扫描，以观察解剖结构。肿瘤体积（GTV）和OAR轮廓是由主治医师根据该扫描结果进行调整。使用各向同性GTV到PTV外扩3毫米。本机构计划靶区和约束条件见补充表 A。
所用计划为9-14野步进式调强，经医生批准后开始治疗。在治疗过程中，以GTV为中心，获取交错的冠状和矢状T2/T1加权bFFE MRI。在整个光束开启时间内均以2.8Hz频率获取。补充表 B 中给出了成像序列参数简述。
2.2. 分次内运动测量
使用EVolution的形变图像配准（DIR）（α=0.35，patch size: 5×5），将MRI的每个动态图都扭曲到一个参考动态图，由此产生的二维变形矢量场被用来将GTV与动态图进行变形，从而产生一个在矢状面和冠状面的二维+时间内与解剖结构一起移动的轮廓。追踪其质心在CC、LR（分别为轮廓中心点在冠状面的y和x分量）和AP（矢状面的x分量）方向上的位移，形成了具有2.8Hz高时间分辨率的肿瘤中心点运动曲线。这些运动曲线被用于下一节中描述的剂量累积。
为了测试估计的肿瘤运动的有效性，前期另外进行了一项研究，将来自EVolution的运动轮廓与用optical flow和Elastix提取的运动轮廓进行比较，这是两种常用的DIR方法。发现EVolution、optical flow和Elastix之间有高度的一致性，质心位置的平均差异在1毫米以下。这项研究的细节和结果见补充数据 C 和表 C。
分次内运动的主要指标是呼吸振幅和最大基线漂移。这些都是通过应用high-pass and low-pass filter来量化的，以隔离由呼吸和基线漂移引起的运动。High-pass filter是一个椭圆无限脉冲响应过滤器，截止频率为0.05Hz。Low-pass filter是一个移动平均过滤器，滑窗25秒。呼吸振幅计算为呼吸运动曲线的第5和第95百分位之间的差异，最大基线漂移计算为漂移运动曲线中的最大（正/负）值。最后，呼吸振幅和漂移的大小被计算为CC、AP和LR各自数值的矢量长（2-norm），即：
2.3. 输送剂量重建
对于每个分次，从机器上保存相应的日志文件。这些日志文件包括linac的当前状态，例如机架角度、多叶准直器位置和光束能量，以40ms间隔记录。每个日志文件被分割成360毫秒的部分日志文件，其中包含单一的linac状态。差分是根据cine MRI动态的绝对采集时间进行的。然后，每个日志文件与伪CT体积相结合，伪CT体积由前MRI的体密度分配产生，用GPUMCD计算部分剂量计划。所有的剂量计算都是在配备了NVIDIA GeForce Titan X GPU的专用工作站上运行的。根据与部分剂量计划相同时间点的MR动态测量的位移，对每个部分剂量计划进行了等中心移动。换句话说，位移只适用于在身体发生位移的同一时间进行治疗的部分。最后，将所有转换好的部分剂量计划相加，得到输送剂量计划。
图 1 说明了剂量重建的方法。
2.4. 运动模拟
除了成像数据中测量的运动，本研究还模拟了具有广泛运动幅度和漂移幅度的分次内运动曲线。这样做的理由是，通过这样做，我们可以将每个临床运动曲线的剂量学结果分解到各个起源。反过来说，我们可以在前部、后部、颅部、尾部、左侧和右侧方向分别评估周期性呼吸运动的影响模式。为了在数学上建立分次内运动模型，我们采用了一个常用的方程，该方程假设呼吸运动在遵循一维不对称的余弦模式：
z0是呼气时的位置，r是呼吸峰到峰的振幅，τ是呼吸周期，n是设置运动轮廓不对称性的参数：n的值越大，呼气位置的时间越长，呼吸周期内的运动轮廓越陡峭。方程（1）中不包括起始阶段φ。从视觉上看，我们确定τ=5秒和n=3最符合我们测量数据中运动曲线的一般形状。此外，我们将z0设定为前30秒的平均位置，类似于测量的运动曲线中定义的呼吸中期位置。方程（1）从一维扩展到三个主要的运动方向：颅尾（CC）、前后（AP）和左右（LR）。在方程（1）中增加了一个额外的成分，以模拟运动轮廓过程中的线性漂移，总幅度为d。
总的来说，三维运动矢量是用以下公式描述的：
其中T代表模拟运动的总持续时间，它被设定为有关部分的测量运动曲线的持续时间。方程（2）-（4）以测量运动的频率（2.8Hz）进行采样。在每次模拟中，漂移只在一个方向上实现：如果d在一个方向上被设置为非零值，则d在其他方向上被设置为零。模型参数r和d被设置为r∈{0，5，...，20}mm，d∈{-5，0，5}mm。负值表示在尾部/前部/右侧方向的漂移，正值表示在颅部/后部/左侧方向的漂移。(r, d) = (0, 0) 的实例被排除在外，因为这等于计划中的剂量。总而言之，这产生了34个不同的运动模拟。对于每一个部分，对所有34个模拟的运动模式的输送剂量进行重建，其方式与对该部分的测量运动的剂量重建相同（如 2.3 节所述）。
2.5. 评估
通过比较GTV和多个OAR的关键剂量-体积直方图(DVH)参数，对测量和模拟的分次内运动的影响进行了剂量学评估。所关注的OAR是十二指肠、胃和小肠。对于GTV，我们评估了D99%的比率，即99%体积的最小剂量。对于OARs，我们评估了D0.5cc的比率，即0.5cc体积的最小剂量。比率的计算方法是用交付的剂量除以计划的剂量。例如：相对D99%<1的部分意味着GTV的交付D99%低于计划D99%。只有在GTV的2.5cm各向同性的范围内的OAR才被纳入剂量评估，因为该范围外的剂量水平太低。
3. 结果
本研究的患者群包括11名男性和9名女性患者，所有20名患者都接受了完整治疗，除了部分因治疗中断难以分析的数据，总共有89个可评估分次。平均出束时间为11.3分钟，每个分次的日志文件被分成平均1808个linac状态。计算部分剂量计划的剂量计算，平均每个分次需要8.4小时。对这些部分剂量计划应用从运动曲线中获得的等中心偏移，平均需要6分钟。对人工运动数据进行完整的模拟运行，其中处理了34个运动轮廓，每分次需要3.4小时。
在所有89个分次中，对GTV的输送剂量进行了评估。十二指肠的剂量在38个分次中评估，小肠的剂量在80个分次中评估，胃的剂量在58个分次中评估。
3.1. 测量运动的影响
GTV的平均（SD）相对D99%为0.98（0.03）（图 2）。在超过85%的分次中(77/89)，GTV的D99%交付量超过了计划D99%的95%。只有两个分次的GTV的D99%低于计划D99%的90%。子分析显示，一些患者的剂量分布比其他患者更容易在计划靶区覆盖方面出现恶化，见图 D。
十二指肠、小肠和胃的平均（SD）相对D0.5cc分别为0.99（0.03），1.00（0.03），和0.97（0.05）。OARs的所有输送剂量的热点仍然低于计划D0.5cc的110%。
总的来说，我们观察到，呼吸振幅较大的类型一般也能抑制较大的漂移。对于这些分次，对GTV和OARs的剂量测定影响的变异性比测量到较小运动的分次要大。这可以从图 2 中看出，相对DVH参数值随着呼吸振幅和漂移的增大而呈扇形，同时仍以1.00为中心。
3.2. 模拟运动的影响
GTV D99%对高达10mm的呼吸振幅非常稳定（图 3）。对于漂移，在不同的方向上观察到不对称的模式。前方和右侧方向的漂移导致肿瘤覆盖率下降，而颅内、尾部、后方和左侧方向的漂移几乎不影响输送剂量。
对于OARs来说，剂量下降与呼吸振幅增加的关系没有GTV那么陡峭。平均而言，每个OAR只受单一方向漂移的影响。十二指肠是LR漂移，小肠是AP漂移，胃是CC漂移。胃与漂移的关系更明显，尽管不确定性更大。在呼吸振幅低于10mm的情况下，5mm的尾部漂移导致胃的D0.5cc交付量平均为计划D0.5cc的110%以上。反之，颅向漂移5mm，则导致交付的D0.5cc下降到计划D0.5cc的90%。5mm的十二指肠的LR漂移和小肠的AP漂移只造成不超过5%的偏差。
4. 讨论
我们根据分次内运动计算了上腹部肿瘤的输送剂量。在工作流程中，将MR衍生的运动数据与日志文件衍生的治疗输送数据相结合，可以实现高频率、时间分辨的剂量累积，包括从射入到射出的所有运动。
与计划剂量的主要偏差是由基线漂移引起的。较大的漂移导致交付的GTV D99%较低。随着漂移的增加，OAR剂量被观察到高于或低于计划剂量。模拟结果表明，漂移的剂量学效应在很大程度上取决于其方向：对于GTV来说，模拟前部和右侧的漂移会导致系统性地降低GTV D99%的交付。对于其他方向的漂移，漂移对输送D99%的影响可以忽略不计。对于OARs，没有观察到这种对立方向的不对称模式。相反，每个OAR只对沿一个主轴的漂移敏感，而且漂移对交付的D0.5cc的影响在相反方向的漂移中大致相同。例如，十二指肠的D0.5cc只受LR漂移的影响，向右漂移导致剂量减少，向左漂移导致剂量增加。这些相关性来自于OARs相对于（周边）胰腺肿瘤的典型解剖学关系。十二指肠通常位于GTV的右侧，因此，肿瘤向右漂移将导致GTV剂量不足。向左漂移同样会导致十二指肠的剂量增大。此外，小肠通常位于GTV的前方，而胃则位于GTV的头侧，导致对漂移方向的类似依赖，如图 3 所示。总的来说，这些结果加强了我们的信心，即进一步的运动缓解策略应更多地针对补偿分次内的漂移，而不是进一步减少周期性呼吸引起的运动模式。
这一发现也适用于患者8，在所有分析的分数中，第5分次的相对GTV D99%最低，为0.85。子分析显示，观察到2.5mm的大量右漂移（图 4），导致GTV和十二指肠的剂量降低。
最近，Tyagi等人（2021年）也报道了腹压胰腺MRgRT中分次内运动的剂量学影响，他们直接比较了三维T2w位置验证（PV）和扫描后与扫描前的情况。我们在GTV覆盖率方面的发现与他们一致，因为作者报告说GTV V100%没有明显变化，而在PV-和扫描后，胃和小肠的关键DVH参数分布更广。这与我们观察到的漂移较大的患者的小肠和胃相对D0.5cc的传播范围的增加是相当的。
我们工作的一个局限性是，剂量测定分析是基于准刚性运动曲线，即我们忽略了剂量积累过程中可能出现的分次内变形的影响。然而，尽管众所周知变形存在于上腹部，特别是在中空结构中，但我们认为这种约束的影响是非常有限的，原因有二。首先，评估的剂量参数完全由位于高剂量区域内剂量梯度的靶区和OAR的子结构的体素决定，而这些体素又位于靶区体积的周围。由于肿瘤的密集细胞结构，靶区体积的移动被判断为刚性移动，这一点在评估cine MRIs时也得到了视觉上的确认。其次，我们证明了偏差主要是由小的漂移（<3mm）决定的，往往是由于肌肉松弛，我们认为这可以很好地近似为局部刚性的。
最后，虽然模拟研究允许系统地评估分次内运动的不同方面及其对输送剂量的影响，但模拟运动仍然是一个简化模型，不容易转化为临床情况。特别是当呼吸振幅较大时，刚性转换的假设可能不再成立。
5. 结论
对于绝大多数分次和患者来说，在使用腹部束带进行治疗时观察到的分次内运动只对靶区和OAR的剂量产生了轻微的影响。这增加了我们的信心，即MRgRT可以在不使用门控或跟踪技术的情况下安全地对腹部肿瘤患者进行治疗，并可能允许剂量升级策略。本研究的结果也增加了一般使用腹压的支持性证据，因为这也可以应用于传统系统的放疗。子分析显示，分次内漂移对输送剂量的影响比呼吸运动的影响更突出。对于肿瘤和OAR距离较近的患者，应该注意，因为只有小的漂移才会导致系统地偏离计划剂量。
翻译：孙无忌
校对：王辉东
吉林大学第一医院 放疗科
