肺癌是世界范围内癌症相关死亡最高的恶性肿瘤[1]。我国癌症中心研究数据表明，肺癌每年新发病例数高达78.2万人，年龄标准化之后的5年生存率仅为19.7%[2,3]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)是肺癌的主要病理亚型，而85%以上为NSCLC，主要包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等病理类型，其中腺癌是NSCLC中最常见的病理类型，约占所有肺癌病理类型的40%[4]。初诊时已有>50%的NSCLC患者处于晚期，这部分患者最主要的治疗目的是改善生存和减轻癌症相关病痛，姑息性的放疗有着不可替代的作用[5,6]。放疗的最终目的是最大化肿瘤的控制和最小化周围正常组织的损伤。体积成像技术的出现使NSCLC放疗从二维方法转向三维适形放疗、调强放疗和调整体积的弧形治疗，使更加适形的放射传递成为可能，根治性的放疗改善了患者生存[7]。立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)技术的到来，使得早期原发肺癌的放疗取得了与手术等同的效果[8,9]。同时，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变的发现已彻底改变了晚期NSCLC患者的诊断和治疗模式。基于基因检测的个体化靶向治疗模式虽然显著改善了晚期NSCLC患者生存[4,10,11]，但一代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)耐药后疾病进展仍是目前不可避免的临床难题[12]。以EGFR-TKI靶向治疗为基础、联合放疗等手段的综合治疗，有可能改善驱动基因阳性的晚期NSCLC患者生存。本文从NSCLC EGFR基因突变与靶向治疗、EGFR-TKI靶向治疗联合放疗的理论基础以及SBRT在驱动基因阳性的晚期NSCLC中的作用等3个方面，讨论驱动基因阳性的晚期NSCLC患者EGFR-TKI靶向联合放疗的治疗策略问题。
针对NSCLC肿瘤细胞中特定分子靶点的个体化治疗模式已经显著的改善了晚期NSCLC患者的生存[10,11]。随着肿瘤细胞形态学分析、免疫组织化学及分子检测等技术的进步，NSCLC肿瘤细胞中EGFR、ALK、ROS-1、KRAS等基因检测已作为分子诊断的常规。EGFR是一种细胞表面的TK受体，活化后可以激活与细胞生长和增殖有关的通路，而肿瘤细胞中EGFR基因突变使其持续活化导致细胞无限增殖，形成肿瘤[10]。10%～15%的肺腺癌患者肿瘤细胞携带有EGFR基因突变，在亚洲人群比例高达51.4%[13]，这部分患者可以从TKI的治疗中获益[14,15]。Exon 18-21是EGFR基因最常见的突变位点，并且预示着对EGFR-TKI治疗敏感。大约有90%的EGFR基因突变是Exon 19缺失和Exon 21 L858R点突变，目前针对该突变的吉非替尼、厄洛替尼以及盐酸埃克替尼等第一代TKI有着高达70%反应率。目前EGFR-TKI靶向治疗已成为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者最主要的治疗手段[16,17]。但EGFR-TKI治疗不可避免会产生获得性耐药，绝大多数晚期NSCLC患者口服第一代TKI治疗1～2年后会出现疾病进展，其中约50%患者会出现原发灶进展[12]。Norton-Simon假说认为癌细胞的全身负荷是从最初较低的、无法检测到的水平，经过一个指数增长阶段后上升到一个致命的水平，而局部治疗如SBRT可以预防或推迟这种致命的肿瘤负荷水平的发生，进而减轻肿瘤的全身负荷[18]。这提示对晚期NSCLC原发灶局部治疗的必要性，但仍需要前瞻性的临床研究证据支持。
EGFR是受体TK家族中的一员，即ErbB1或HER1，是一种横跨膜的糖蛋白。它与相应的配体结合可诱导自身磷酸化，激活并调控细胞代谢的信号转导通路，促进细胞无限增殖、分化，因为其与恶性肿瘤的增殖分化有关而备受关注。EGFR基因过表达常见于多种实体瘤，其中62%的NSCLC存在EGFR基因的过表达[19]。在细胞内，EGFR通过与相应配体结合或受电离辐射的方式被激活；事实上，配体结合和放射都会导致2个EGFR分子的同源二聚化或1个EGFR分子与1个ErbB家族受体的异源二聚化。受放射线照后，EGFR以一种独立于配体结合方式快速活化，从而诱导MAPK-ERK和PI3K/AKT等下游信号通路激活；这些信号通路的激活既可以促进细胞的增殖(凋亡逃逸)，也可通过同源重组和非同源重组的方式增强放射诱导的DNA损伤修复[20]。
一方面反复的射线暴露会增加肿瘤细胞克隆形成，增强肿瘤细胞DNA损伤修复能力，抵消放射诱导的DNA损伤；另一方面放射线也会诱导肿瘤细胞EGFR基因表达上调，产生自我保护，从而导致放射抵抗[20,21]。EGFR-TK的选择性药物抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼在多个水平具有放射增敏作用：如细胞周期停滞(G1和G2期阻滞，S期的比例减少)，增加细胞凋亡，抑制放射后EGFR自身磷酸化和Rad51(DNA同源重组的关键蛋白)的表达，加速再增殖和DNA损伤修复；体外和体内研究证明了EGFR-TKI调节放射反应的能力[22,23]。相对应的一些临床研究发现了EGFR-TK结构域激活突变的存在[14]。这些突变，特别是Exon 21L858R点突变和Exon 19缺失突变，不仅改变了ATP结合位点的构象而导致EGFR激酶的显著活化，而且稳定了TK区域并使其更加活跃，从而成为EGFR-TKI的更好靶点。研究报道具有EGFR突变的肿瘤相比于野生型对放射更敏感[21]。由此可见，EGFR-TKI联合放疗可以更加有效的控制肿瘤、消灭肿瘤。
放疗作为一种局部治疗的重要手段，在肺癌患者的综合治疗中有着不可替代的作用[10]。SBRT与常规放疗相比有着更高的剂量优势、更少的分割次数，能够显著缩短患者的治疗时间[24,25]，在肺癌放疗中已经得到了广泛认可。对于T1-2N0M0期NSCLC患者，SBRT后的原发灶3年控制率达80%以上[9,26,27]。对于寡转移的Ⅳ期肺癌，局部SBRT的作用逐渐得到认可，早期报道的原发灶1年局控率达90%以上[28]。Iyengar等[29]认为相比于维持治疗组，转移灶SBRT联合维持治疗显著可以改善患者无进展生存(progression-free survival, PFS)和总生存(overall survival, OS)，且并未增加不良反应。Saunders等[30]研究表明，与转移灶相比，原发灶引起的死亡约占70%，并认为原发灶的控制可以延长患者的生存时间。Petrelli等[31]Meta分析表明同时性寡转移的NSCLC患者系统治疗联合原发灶局部放疗可以改善PFS和OS。
对于驱动基因阳性的转移性NSCLC患者，靶向治疗是最主要的手段，与标准的化疗相比，不良反应小且临床获益大；但EGFR-TKI治疗不可避免的会产生获得性耐药，局部复发和远处转移是目前面临的一个难题[18,32,33]。Yang等[34]根据疾病控制时间、肿瘤负荷和临床症状等因素提出了3种驱动基因阳性的晚期肺腺癌一线TKI治疗后的失败模式，即广泛进展、缓慢进展、局部进展，并建议对局部进展病灶进行局部治疗。Al-Halabi等[12]研究表明一代TKI治疗后进展患者中约50%是肺部原发灶和初始转移灶进展，尤以肺部原发灶多见，并且认为肺部原发灶越大，TKI治疗后进展的可能性就越高。现有的研究证据表明原发灶或寡转移病灶的SBRT不仅可以改善患者生存，且与TKI联合时相比于常规化疗有着更易接受的不良反应[35]。第2届ESMO会议推荐对EGFR突变或ALK融合的NSCLC患者寡进展后实施SBRT或手术治疗[36]，可见对肺部原发灶和初始转移灶实施SBRT是非常有必要的。
回顾性的临床研究已经初步证实了上述联合治疗模式的效果。Weickhardt等[37]对25例EGFR突变或ALK重排的晚期肺NSCLC患者TKI治疗后寡进展病灶(包括7例肺部病灶)局部治疗(SRS、SBRT、EBRT、WBRT)的回顾性分析发现，局部治疗延长患者6.2个月的TKI治疗时间。Chan等[38]回顾性分析了50例驱动基因阳性的晚期肺腺癌一代EGFR-TKI寡进展后局部放疗(SBRT占76%)对比化疗的生存数据，其中肺部病灶放疗占72%；与化疗组相比，放疗组PFS延长3个月左右，OS明显改善(28.2∶14.7个月，P<0.05)，并未增加明显的不良反应。Xu等[39]研究表明，在51例驱动基因阳性的寡转移NSCLC患者一线TKI治疗有效期间，对所有病灶行局部治疗(手术、SRS、EBRT)，相比于部分病灶局部治疗(55例)或不行局部治疗(39例)可以显著改善患者PFS和OS；其中分层分析发现原发灶的局部治疗(立体定向放射外科，16.9%)可以延长9个月OS(P<0.001)。Elamin等[40]回顾性研究认为EGFR突变的NSCLC一线TKI治疗联合局部放疗(原发灶9/12例、SBRT1例)对比一线TKI治疗(129例)，可以显著延长患者PFS(36个月∶14个月，P<0.005)。基于EGFR突变的晚期NSCLC患者TKI治疗后复发模式的思考，联合肺部病灶SBRT不仅可以延长患者EGFR-TKI治疗时间，而且有可能改善患者生存。
SBRT作为局部治疗的重要手段，在肺癌患者综合治疗中有着不可替代的作用，与常规放疗相比有着更高的剂量优势、更少的分割次数，能够显著缩短患者的治疗时间。Cyberknife是目前最先进的SBRT系统，在世界范围内正被广泛的应用。正因如此，SBRT在晚期NSCLC患者的局部治疗中扮演者非常重要的角色。EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者虽然可以从一代EGFR-TKI治疗中显著获益，但不可避免的会出现获得性耐药；而治疗失败模式中原发灶进展是目前考虑最多的；目前回顾性研究数据表明，局部治疗尤其是原发灶的局部治疗不仅可以改善患者生存质量，还可以延长患者PFS和OS，且并未明显增加不良反应。虽然如此，一代TKI联合原发灶SBRT的策略仍需前瞻性临床研究证据支持，以期待最佳的临床治疗决策，更好地造福患者。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，未因进行该研究接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证
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