大家好！今天我们来介绍一篇关于免疫治疗的综述，该文章发表在Nat Rev Clin Oncol，题目为“Enhancing immunotherapy in cancer by targeting emerging immunomodulatory pathways”，靶向CTLA4、PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂(ICIs)的发现和临床应用彻底改变了癌症的治疗，这一突破性的新方法改善了各种晚期癌症患者的预后。然而，接受这些治疗的大多数患者，即使采用联合治疗的方法，也不能临床获益。因此，进一步开发靶向控制T细胞功能的额外免疫检查点的药物至关重要。本文主要介绍了靶向共刺激和共抑制T细胞受体的药物的潜力和临床发展，仍需进一步优化联合ICI治疗的时机，根据患者特异性和肿瘤特异性特征进行个体化免疫治疗。
背景介绍
免疫检查点抑制剂(ICIs)的免疫疗法在过去的十年中使各种类型癌症的治疗取得了飞跃式的进步。一个多世纪以来，基于免疫的治疗方法小有成效，其中免疫检查点特异性抑制剂的识别和开发起着关键作用。随着FDA批准数量和范围的增加，美国有资格接受ICIs治疗的癌症患者比例从2011年的1.54%增加到2018年的43.63%。然而，预计这些患者中只有12.46%对ICIs疗法有效果，而且即使在已获得FDA批准的抗PD-1或抗PD-L1抗体的癌症中，患者的临床获益程度也有很大差异。此外在不同癌症类型之间和个体患者之间，获益也存在高度可变性。因此，在抗CTLA4、抗PD-1或抗PD-L1抗体的基础上扩大基于ICI的治疗方法显然是一个尚未满足的临床需求。对ICIs的耐药与肿瘤的潜在免疫学特征有关，肿瘤通常分为“热”(炎症)或“冷”(非炎症)表型，炎症性肿瘤的特征是肿瘤微环境中存在淋巴细胞，特别是大量存在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。因此，研究人员在将冷肿瘤转变为热肿瘤的方法上做出了相当大的努力，这些方法包括扩增和激活肿瘤相关抗原特异性细胞，以及通过对抗肿瘤固有的免疫逃避机制来促进肿瘤内T细胞浸润的增强。此外，将多种类型的溶瘤病毒与ICIs联合使用的多项后期试验目前正在进行中。尽管将现有的ICIs与其他疗法相结合已经取得了较大的成功，但缓解率仍然有限，因此仍需要扩充现有的药物种类，这些药物可以通过调节共刺激或共抑制受体来促进抗癌免疫。本文描述了靶向共刺激和共抑制受体以及在T细胞代谢中发挥作用的其他靶点的新型药物的发展。
T细胞的成熟
具有潜在抗肿瘤活性的T细胞是由初始T细胞前体发育而来，T细胞受体(TCR)的结合和共刺激对T细胞的成熟和活化都是必需的。初始T细胞启动过程需要TCR与树突状细胞上以MHCs复合物形式呈现呈的同源肽结合，然后进行克隆扩增和激活。启动是初始T细胞发育为效应T细胞的重要步骤，这一过程包含多个步骤，抗原呈递细胞(APC)通过吞噬或胞饮作用摄取和处理抗原，并将经过处理得到的含有抗原决定簇的多肽片段与MHC复合体结合，然后表达于细胞表面递呈给CD4+细胞。CD4+细胞上的CD28共刺激受体与CD80或CD86结合导致细胞增殖，需要更多的信号来扩展和保持活跃的状态(Fig.1)。T细胞激活时也可能发生重要的代谢变化，为了维持整体能量的消耗，需要氧糖酵解、氧化磷酸化和谷氨酰胺分解，以及促进对葡萄糖或氨基酸等营养物质的摄取。
靶向共刺激受体
共刺激信号通路在T细胞激活、分化、效应功能与生存中起着至关重要的作用。因此，重新激活T细胞免疫应答的一种有前景的治疗策略包括共刺激受体激活。大多数共刺激受体是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)或免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。TNFRSF中的重要共刺激受体包括糖皮质激素诱导的TNF受体家族相关蛋白(GITR)、OX40和4-1BB, IgSF中的重要共刺激受体包括CD28和可诱导性共刺激分子(ICOS)。此外，激活Fcγ受体(FcγR)介导了共刺激受体的交联和聚集，激活性FcγR与抗体结合，可激活介导抗体依赖性的细胞毒作用（ADCC），抑制性FcγR会驱动单抗介导的聚集并增强靶细胞中的受体正向信号，这凸显了与FcγR结合的重要性(Fig.1)。虽然单药治疗的临床获益有限，但是使用旨在激活这些共刺激受体的抗体进行的临床试验已显示出药效学活性和免疫调节作用。许多潜在的共刺激靶点已经被确定，尽管以前的经验清楚地表明，药物开发，而不是靶点发现，是该领域的限速步骤。因此.本文重点讨论了共同刺激靶点，如GITR, OX40, 4-1BB和ICOS，这些靶点在临床前和临床研究中是最先进的。
靶向共抑制受体
来自TCR的激活信号和持续的共刺激信号对于最佳的T细胞激活和增殖是必需的。然而，TCR和共刺激分子的慢性激活可能导致效应T细胞功能受损，从而导致抗肿瘤活性减弱，这种T细胞功能失调的状态被称为耗竭。因此，优化用于激活T细胞共刺激受体的治疗药物的选择和剂量是避免T细胞耗竭的关键。
靶向T细胞代谢
肿瘤微环境(TME)包括一个复杂的代谢通路网络，不仅提供肿瘤细胞生存和生长所需的营养物质，而且还提供改变免疫浸润成分、免疫细胞分化和效应细胞功能的代谢产物。葡萄糖代谢长期以来被认为是T细胞激活的必要条件。通过对涵盖7种癌症的900个临床数据集分析表明，在不同癌症类型中，只有几种代谢物水平发生的改变相一致，并且能够产生抑制作用。此外，研究表明，葡萄糖与乳酸的比例可能会改变Treg细胞对CTLA4抑制的敏感性，因此糖酵解抑制将导致TME中葡萄糖的利用增加，从而最大限度地减少Treg细胞的不稳定。肿瘤内的Treg细胞能够在高乳酸环境中生长并维持其免疫抑制活，表明Treg细胞在不同组织状态下代谢的异质性。因此，开发靶向免疫抑制性代谢物生成相关信号通路的治疗药物越来越受到人们的关注。共刺激和共抑制受体及其相关代谢途径之间存在复杂的相互作用，会对抗肿瘤免疫产生影响。在调节共刺激或共抑制受体的情况下，调节T细胞代谢如何影响免疫功能，以及如何调节这些过程以实现临床效益仍有待研究证实。
总结
目前免疫检查点刺激途径和抑制途径PD-1/PD-L1和CTLA-4是研究最广泛的癌症免疫治疗方法。共刺激受体激动性抗体能增强免疫细胞的效应功能,抑制肿瘤的生长,因此可作为肿瘤免疫疗法的靶点,单用或联合ICI可以进一步提高抗肿瘤疗效。通过靶向其他免疫检查点的药物，ICI有望进一步改善疗效。通过靶向肿瘤代谢，更有可能取得关键进展。 除了ICI和细胞毒性化疗外，针对特定驱动突变的治疗是现代肿瘤内科的支柱。这些靶向治疗具有高度特异性，通常根据肿瘤中存在的特异性改变来选择。随着靶向不同T细胞的药物在未来获得批准，选择最佳药物将变得至关重要。最佳免疫疗法或联合疗法将成功靶向个体免疫特征。这些机制可能包括拮抗上调的抑制通路、激活共刺激受体、靶向特定细胞亚型以及利用肿瘤细胞或免疫细胞代谢。这种高度个性化的方法，通过对每例患者的TME和免疫环境的详细了解，将是免疫肿瘤学发展的基础。此外，TME和机体免疫系统的特征可能会随着时间的推移发生变化，尤其是在治疗期间。因此，对免疫标志物的持续监测将是必不可少的。肿瘤内和肿瘤间异质性的存在以及免疫生物标志物的动态特性将使实现这一目标具有挑战性。
参考文献：
Kraehenbuehl L, Weng CH, Eghbali S, Wolchok JD, Merghoub T. Enhancing immunotherapy in cancer by targeting emerging immunomodulatory pathways. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Jan;19(1):37-50. doi: 10.1038/s41571-021-00552-7.
