图一A：针对不同突变体的生存分析图。B: 在不同突变体中通过主成分分析（PCA）比较稳定代谢物。C: 三种突变体中差异丰度前200的代谢物。
葡萄糖和Gln的利用率对于静息T细胞的激活至关重要。为了研究不同Gln对TME中的免疫细胞浸润和激活的影响，该团队对在指定时间点收集的肺肿瘤进行了免疫分析。尽管KEAP1/LKB1突变型肿瘤被认为是免疫冷肿瘤（指免疫浸润较少），但在KK，KL缺陷型肿瘤中免疫细胞的相对丰度增加，表明有免疫反应发生（图三）。另外与其他肿瘤模型相比，KL肿瘤中颗粒酶和干扰素基因表达增加，表明高Glu的 TME中CD8 T细胞的活化可能增加。
研究人员对KL小鼠进行了谷氨酰胺酶抑制剂（CB-839）和抗-PD-1免疫治疗的联合治疗。结果发现，在单独使用抗PD-1的KL小鼠的肺中发现了显著的CD8 T细胞克隆型扩张，而CB-839的联用反而阻断了活化诱导的CD8 T细胞的扩增，克隆型多样性的改变也几乎不存在（图四）。这表明谷氨酰胺酶的抑制损害了TME中CD8 T细胞的活化和克隆型扩增。
图四：KL小鼠肺浸润性CD8 T细胞的TCR克隆分析（克隆型频率是TME中抗原识别和CD8 T细胞增殖的有力指标，克隆型频率越高，代表T细胞活化程度越高）
总而言之，KL突变的肺腺癌中谷氨酸和谷氨酰胺酶升高。在KL模型中，谷氨酰胺酶抑制联合免疫治疗在体内无效，导致CD8 T细胞细胞毒性作用和克隆性增殖能力降低。
2019年1月，来自美国Dana-Farber 癌症研究所肿瘤内科的David A. Barbie团队在Cancer Discovery上发表题为Suppression of STING Associated with LKB1 Loss in KRAS-Driven Lung Cancer的研究性论文。该团队发现，KRAS驱动的肺癌经常使TP53和/或LKB1失活，定义了具有新兴临床意义的肿瘤亚类。具体来说，KL突变的肺癌特别具有侵略性，缺乏PD-L1，并且对免疫检查点阻断治疗的反应很差。而LKB1的缺失导致了STING表达明显沉默，对胞浆DNA传感通路不敏感，进而促进了免疫逃逸和肿瘤微环境的形成。这种影响至少部分是由与S-腺苷酸（SAM）水平升高有关的DNMT1和EZH2活性过度激活所介导的，并由DNMT1上调所加强。STING在KL细胞中的异位表达使TBK1下游的IRF3和STAT1信号参与进来，并损害了细胞的健康。
简评
肺癌中可以经常观察到高突变负荷和较强的免疫渗透，理应对免疫检查点治疗反应良好，但只有20%的非小细胞肺癌患者可以从中受益，这说明探索非小细胞肺癌新机理和应用到治疗上的必要性。KL肿瘤因为缺少STING，因此PD-L1表达量较少，对抗PD-1/PD-L1治疗有抵抗性。且KL肺腺癌的TME中富含谷氨酰胺酶和谷氨酸。尽管谷氨酰胺酶过表达导致的代谢异常是某些癌症（如肾癌）的主要标志之一，但由于CD8 T细胞效应功能的损害，联合谷氨酰胺酶抑制剂与抗PD-1治疗被证明在KL肿瘤中是无效的。这为以后评估谷氨酰胺酶抑制剂联合疗法的应用提供了新的见解。
---Lu Jianzhang
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35504291/
参考文献：
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2. Kitajima, S., Ivanova, E., Guo, S., Yoshida, R., Campisi, M., Sundararaman, S. K., Tange, S., Mitsuishi, Y., Thai, T. C., Masuda, S., Piel, B. P., Sholl, L. M., Kirschmeier, P. T., Paweletz, C. P., Watanabe, H., Yajima, M., & Barbie, D. A. (2019). Cancer Discovery, Suppression of STING Associated with LKB1 Loss in KRAS-Driven Lung Cancer.
