——摘 要——

自2007年批准索拉非尼用于治疗不可切除肝细胞癌（2009年在日本）以来，又先后批准了五种药物：仑伐替尼（2018）、阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（2020）用于一线治疗，瑞戈非尼（2017）、卡博替尼（201）和雷莫西尤单抗（2019）用于二线治疗。度伐利尤单抗（抗PD-L1单抗）和 Tremelimumab（抗CTLA-4单抗）的HIMALAYA研究，在延长患者总体生存率方面优于索拉非尼，继而获得阳性结果，这一组合预计将于2022年底获得批准。

表1. HCC系统性治疗的III期试验

虽然有以上的研究获得了成功，但在高度异质性的HCC，有多项III期临床试验都失败了。表1中红色字体标注的是获得阳性结果的试验；蓝色表示的是正在进行的试验；黑色表示的是失败的试验。而我们现在已经知道COSMIC-312（阿替利珠单抗联合卡博替尼）和LEAP002（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）两项研究先后失败（详情见：NEJM丨卡博替尼联合阿替利珠单抗冲击晚期HCC一线，OS落败索拉菲尼；“可乐”组合再遭重创，LEAP-002肝癌研究失利）。足见HCC领域药物研发的失败率之高。

图1. HCC的序贯治疗方案

目前，最大的挑战是确定“这些药物的给药顺序和给药患者”（图2）。肝细胞癌可能的序贯系统治疗：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和度伐利尤单抗+tremelimumab将是一线系统治疗的两种可选方案，但由于tremelimumab还未获得批准上市，主要还是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗。当确定好一线治疗方案以后，另一种一线治疗方案就被视为二线方案，进行患者耐药以后的序贯治疗，采用这种方式，能够实现抗PD-L1+抗CTLA-4+抗VEGF的三重联合方案的治疗。此外，目前免疫治疗的临床试验不仅针对晚期，而且针对早期和中期，HCC药物治疗的未来发展也备受关注。

——系统治疗在中期肝癌中的作用——

目前，HCC的治疗，变化最大的是中期HCC的治疗策略。根据AASLD和EASL指南，中期肝癌细胞的定义未多发性肝细胞癌，唯一推荐的治疗方法是TACE。在2017年版《日本肝病学会肝细胞癌临床实践指南》中，4个及以上多个HCCs或大于3 cm的大型HCCs的肿瘤患者的建议治疗：切除、肝动脉灌注化疗，以及除了TACE之外的分子靶向治疗。特别是，“TACE抵抗”的概念最初于2011年在日本提出，随后于2014年更新。从那时起，TACE抵抗的概念在世界其他国家迅速实施。

TACE抵抗的概念

♦ 即使更换了化疗药物或重新评估供血动脉，连续2次及以上TACE治疗后1~3个月行CT/MRI检查显示肝内靶病灶与上一次TACE 术前相比仍有50%以上残存活性或出现新病灶；

♦ 出现肝外转移或血管侵犯；

♦ 术后肿瘤指标持续升高（即使有短暂下降）。

此概念提出的初衷是为了在发挥TACE治疗优势的同时，尽可能减少因反复或无效TACE造成的肝功能损伤、机体免疫力下降等并发症，从而提高患者疗效，改善患者预后。

表2. TACE失败/抵抗和TACE不适用性的定义

两个回顾性临床研究表明，“TACE无效后立即改用索拉非尼的患者”比“在无效后继续重复TACE的患者”存活时间更长。OPTIMIS研究是一项全球非干预前瞻性研究，旨在验证回顾性临床研究的结果，该研究清楚地表明，在TACE无效时切换到分子靶向治疗在延长生存期方面更有效。因此，这种“TACE抵抗”概念和早期切换到分子靶向治疗已经成为全球共识。

但TACTICS 研究结果提示，肿瘤肝内转移/多中心起源是肝癌生物学特性，TACE联合靶向药物治疗后即使肝内出现新发病灶，仍可继续TACE治疗。此外，TACE 治疗本身存在较高的异质性，因此该“抵抗”概念存在一定局限性。

TACE不适用的概念

近期，“TACE不适用性”的概念已经在亚洲提出。该概念涉及以下三个条件：

♦ 易受TACE抵抗影响的状态；

♦ 肝功能在接受TACE后容易恶化为Child-Pugh B级的情况；

♦ 对TACE的抵抗情况（表2）；

表3. 早期和中期HCC的II/III期临床试验

抗血管靶向—TACE序贯疗法

TACE前给予具有VEGF抑制活性的分子靶向药物可使肿瘤血管正常化，并增加微血管密度、肿瘤间质压力和血管通透性，从而通过改善药物递送增强TACE的疗效。这是将TACE与VEGF抑制剂的分子靶向药物结合的基本原理。事实上，与单纯TACE相比，LEN-TACE序贯疗法延长了超出up-to-seven标准的患者的预后。这种LEN-TACE序贯疗法正逐渐成为TACE不适用患者的常用方法。仑伐替尼对TACE耐药的患者也有效，如融合性多结节型HCC和低分化HCC；当在TACE之前引入仑伐替尼，TACE对这些人群更有利。对于TACE不合适的患者，在TACE前进行预先全身治疗可能是一种治疗选择，以实现完全反应（病理CR），同时能够有效保留肝功能。

图2. 中期肝癌的序贯治疗策略

《中间期HCC治疗策略的共识声明和建议》由APPLE 专家小组和日本肝病学会专家小组发布。一个超出up-to-seven标准的患者容易转化为TACE抵抗或Child-Pugh B级。在这种情况下，预计仑伐替尼会

♦ 诱导肿瘤坏死并实现分期下降；

♦ 通过抑制TACE引起的缺氧诱导产生的VEGF的释放来抑制肿瘤复发；

♦ 在TACE前给药时，使肿瘤血管正常化以增强TACE的效果

ABC转换疗法

atezo+bev联合疗法，基于IMbrave150研究的阳性结果，于2020年被批准用于晚期HCC一线，在RECIST 1.1下，中期披露的ORR为44%，表明响应率极高。在总共3个机构的102名接受atezo+bev治疗的患者中，74名已随访超过12周。在74名接受一线atezo+bev治疗的Child-Pugh a级患者中，24名（32.4%）实现了治疗性转化治疗，如切除、消融或治疗性TACE（ATEZ0/bev，然后是治疗性转化：ABC转化）。结果，达到了32.4%的极高治愈率。在4例PET阳性中期HCC患者中，所有4例患者都有治愈转化（切除2例、消融1例、TACE加消融1例），并达到无癌和无药物状态（100%）。这一发现表明，与分子靶向药物不同，atezo+bev显著降低了应答者的肿瘤大小，即使在PET阳性的HCC患者中也具有很强的缩瘤效应。

图3. 中期肝癌的治疗策略

正在进行的关于抗PD-1/PD-L1抗体单独或与抗VEGF/TKIs或抗CTLA-4抗体组合的疗效的III期临床试验不仅在晚期患者中进行。

图4. 正在进行的HCC III期试验

PD-1/CTLA-4双抗联合TACE

而随着双免疫阻断疗法（O+Y、D+T）先后获批晚期HCC二线和晚期HCC一线适应症，PD-1/L1+CTLA-4的多靶点已经在HCC领域的效果得到了验证。但也受到限制，首先是D+T的tremi未上市，O+Y只批准了晚期HCC二线适应症，且毒副反应限制了其应用。

图5. 卡度尼利单抗的关键性研究

鉴于卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）已经在晚期HCC一线取得初步有效性数据。2021年ASCO大会上报告了初步数据：卡度尼利单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC患者的ORR达到44.4%，DCR达到77.8%。目前，也开展了”一项评估AK104联合仑伐替尼和经动脉化疗栓塞（TACE）用于治疗不可切除、非转移性肝细胞癌的有效性和安全性的单臂、开放、多中心II期临床研究”，登记号为CTR2020702。

——总 结——

从2007年第一款有效的索拉非尼靶向药物在HCC领域获得适应症批准以外，免疫治疗已经改写了晚期HCC一线和二线的治疗标准。目前，免疫也开始尝试联合TACE进行中期HCC患者的探索研究。尚未有研究结果公布，进度最快的应该是可乐组合的Leap012研究，因为“可乐”组合再遭重创，LEAP-002肝癌研究失利一文提到的，在晚期HCC一线，可乐组合已经失利，在肝癌领域，仅存帕博利珠单抗联合仑伐替尼加TACE的试验，期望结果的早日公布。

参考文献

1. https://doi.org/10.1007/s10147-022-02166-0

2. Liver Cancer 10(3):181–223

3. Keam S.J. Drugs. 2022. https://doi.org/10.1007/s40265-022-01761-9