导言：

新冠病毒Omicron BA.5突变株已经成为全球COVID-19疫情中新的主流毒株，在中国内地也被检出。

由于BA.5有极强的免疫逃逸，所以之前研发的针对新冠病毒的单克隆抗体纷纷被逃逸而无效。单抗研发由之前的热点，成为目前制药公司避之不及的烫手山芋。

与此同时，基于新冠病毒原始毒株的疫苗也越来越力不从心，突破性感染由之前罕见情况成为很正常的现象。

刘如谦博士“那些杀不死人类的新冠疫苗、突变下重新再来”的调侃已经成为令人类胆颤的现实。

面对不断进化的新冠病毒，必须找到新冠病毒的致命弱点。

2022年7月12日，Science发表了两篇背靠背的重要研究论文，报道了一类新发现的可中和BA .5的新型冠状病毒SARS-CoV-2中和抗 — fusion peptide（融合肽）抗体，这一发现提示广谱中和抗体针对的保守表位广泛存在于冠状病毒家族中。

一直在美国从事病毒研究和抗病毒新药/疫苗研发的王宇歌博士对这两项研究做了解读。

Science这两个研究分别来自于美国国立卫生研究院（NIH）和瑞士ETH Zürich，而NIH Moscola组正是发现HIV fusion peptide的研究团队。

这两篇文章的研究方法全是2010-2016年HIV中和抗体的经典研究方法，即抗体分离-B细胞测序和抗体序列-表位筛选和结构解析-动物模型治疗效果。

HIV和冠状病毒都属于包膜病毒，在进入细胞时需要先吸附细胞受体（attach），再通过膜融合（fusion）过程进入细胞。膜融合过程暴露出的这两种病毒最特殊也是抗原性最强的构象，这也是HIV SOSIP，和广泛应用于所有COVID-19疫苗抗原的S-2P的设计原理。

NIH的研究论文的题目是“Broadly neutralizing antibodies target the coronavirus

fusion peptide”【1】。

研究者从包括SARS-CoV, MERS-CoV, CCoV-HuPn-2018, OC43, HKU1等7种感染人类的冠状病毒的感染者中，分离出了6种广谱单抗。

抗体表位鉴定发现这些抗体都针对S1/S2切割位点附近的十分保守的融合肽表位。其中COV44-62和COV44-79可以中和多种SARS-CoV-2突变株，包括Alpha，Beta，BA.2，BA.4/5。

然而这些抗体和HIV融合肽表位表位抗体一样，中和活性都比较低，对SARS-CoV-2中和的NT50大约为20ug/ml左右。结构解析发现，COV44-62和COV44-79结合S2附近的融合肽结合位点，融合肽结合位点为螺旋结构，其中最关键的为一个精氨酸残基。

COV44-62和COV44-79具有良好治疗功效，可以通过抑制病毒Spike膜融合的方式阻断病毒感染，在仓鼠模型中可以改善仓鼠的疾病进展。

瑞士ETH Zürich的Science论文题目是"ACE2-binding exposes the SARS-CoV-2 fusion peptide to broadly neutralizing coronavirus antibodies"，这项研究是与David Veesler合作的。

研究通过经典的single B cell方法，从COVID-19康复感染者和疫苗接种者分离出了16种中和抗体，其中6种对于SARS-CoV-2具有很好的中和活性，同时可以中和多种beta冠状病毒，包括WIV1和PDF-2180。

研究发现这些抗体均针对非常保守的K811-K825病毒融合肽。这类抗体有密集的体系报告突变，因此具有高度的广谱性。研究同样解析了抗体与表位的结构，发现C77G12及VN01H1与融合肽结合，其中与上述NIH研究的结论一致的是，Arg815是十分关键的。

研究进一步发现了该抗体的结合过程，即我前面所说的，Spike与受体结合后暴露出病毒的融合前构象，才暴露出这一融合前的融合肽表位。

简评：

【1】 https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq3773

【2】 https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq2679

Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。

作者：王宇歌 博士，一直在美国从事病毒新药和疫苗研发。