美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全球肿瘤领域权威的学术交流盛会，将展示当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。本期访谈，我们有幸邀请上海市胸科医院韩宝惠教授和浙江大学附属第一医院单建贞教授，为我们解读2022 ASCO年会非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展。

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晚期非小细胞肺癌长生存数据更新

肺癌诊疗进入精准化、个体化的多学科诊疗（MDT）模式，免疫治疗开启从晚期到早期肺癌治疗新格局。KEYNOTE-001，KEYNOTE-024，KEYNOTE-042研究的五年随访、KEYNOTE-189，KEYNOTE-407的三年随访数据，让部分患者确实从免疫治疗当中获得长期总生存（OS）的获益，由KEYNOTE-024五年随访数据可以看到，对于PD-L1高表达的患者，帕博利珠单抗单药五年OS率已经达到了31.9%，对比单纯化疗组（即便化疗组后续有66%使用到免疫治疗的交叉率），免疫单药五年OS率提升仍接近一倍。

本次ASCO大会，CheckMate 227研究更新了5年生存结果，最短随访时间为61.3个月，在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，观察到纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与化疗组相比具有持续的长期OS获益（HR，0.77）；5年OS率分别为24%（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）、17%（纳武利尤单抗组）和14%（化疗组）。在肿瘤细胞PD-L1表达<1%的患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与化疗组相比，OS获益也持续存在（HR，0.65）；5年OS率分别为19%（纳武利尤单抗+伊匹木单抗组）、10%（纳武利尤单抗+化疗组）和7%（化疗组）。通过整体人群和5年内存活患者的其他疗效终点观察到纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与化疗组相比的临床获益。

CheckMate 9LA研究也更新了3年的OS数据，在至少36.1个月的随访中，与单药化疗组相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗组为患者带来OS获益（HR，0.74）；3年OS率分别为27%和19%。

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对于早期可切除与不可切除的患者，本次大会报道了哪些新的数据？

对于局晚期肺癌患者，本次大会报道了KEYNOTE-799研究的两年随访结果：这项非随机化、Ⅱ期研究中，纳入既往未经治疗、不可切除、病理学证实的ⅢA-C期NSCLC患者。队列A（鳞状和非鳞状）患者接受卡铂AUC6联合紫杉醇200 mg/m2和帕博利珠单抗200 mg治疗一个周期（3周），随后卡铂AUC2+紫杉醇45 mg/m2 QW给药6周+2个周期帕博利珠单抗200 mg Q3W+标准胸部放疗（TRT）。队列B（非鳞状）中的患者第一周期接受顺铂75 mg/m2联合培美曲塞500 mg/m2和帕博利珠单抗200 mg，第2周期和第3周期在第1周期的基础上加标准TRT。所有患者均再接受14个周期的帕博利珠单抗200 mg Q3W。两个队列的中位缓解持续时间（DOR）和OS均未达到。A组患者的中位无进展生存期（PFS）为30.6月，B组的中位PFS暂未达到。

纳武利尤单抗探索巩固治疗的最佳持续时间：

BTCRCLUN 16-081研究为一项多中心、随机Ⅱ期临床试验，纳入了105例不可切除ⅢA/ⅢB期NSCLC患者。所有患者均接受cCRT，随后按1:1的比例随机接受纳武利尤单抗（480 mg IV q4w）（A组）治疗，至多24周或纳武利尤单抗（3 mg/kg IV q2w）+伊匹木单抗（1 mg/kg IV q6w）（B组）治疗，至多24周。主要终点是与历史对照相比，cCRT序贯纳武利尤单抗是否能改善18个月PFS（A组）；与历史对照相比，cCRT序贯纳武利尤单抗+伊匹木单抗是否能改善18个月PFS（B组）。次要终点为OS和毒性事件。A、B组的中位随访时间分别为24.5个月和24.1个月。A组18个月PFS率为62.3%，B组为67%，A组和B组的中位PFS分别为25.8个月和25.4个月。两组均未达到中位OS，A、B组的18个月和24个月的预估OS率分别为82.1%与76.6%、85.5%与82.8%。

对于局晚期驱动基因突变的患者，ASCO大会也报道了PACIFIC研究中，EGFR突变亚组分析：

EGFR突变亚组（度伐利尤单抗组n=24，安慰剂组n=11）中所有患者中位随访时间为42.7个月（3.7-74.3个月）。度伐利尤单抗组和安慰剂组中位PFS分别为11.2个月和10.9个月（HR=0.91）；两组的中位OS分别为46.8个月和43.0个月（HR=1.02）。

对于早期可手术的肺癌患者，本次大会也更新了CheckMate 816新辅助治疗病理缓解与无事件生存期（EFS）的相关性研究：

在两个治疗组中，与无病理完全缓解（pCR）或主要病理缓解（MPR）的患者相比，有pCR或MPR的患者EFS有所改善。对于纳武利尤单抗+化疗组，残余存活肿瘤细胞比例（%RVT）似乎可预测2年EFS（AUC=0.74），但对于化疗组的相关性尚不明确（AUC=0.54）。对于RVT为0~5%、>5~30%、>30~80%和>80%的患者，纳武利尤单抗+化疗组的2年EFS率分别为90%、60%、57%和39%。

对于术后辅助治疗，KEYNOTE-091研究也报道了不同手术类型、肿瘤负荷和辅助化疗的使用均可以为患者带来无病生存期（DFS）获益：

根据手术类型，肺叶切除术、双叶切除术和肺切除术的DFS HR分别为0.78、0.85和0.71。对于基于淋巴结状态的亚组，pN0、pN1和pN2的DFS HR分别为0.63、0.77和1.00。

肿瘤尺寸≤4 cm时DFS的HR为0.91，尺寸>4 cm时为0.70。在接受辅助化疗的患者中DFS的HR为0.73，在未接受辅助化疗的患者中为1.25。在接受辅助化疗的患者中，按周期数统计，1~2周期化疗，DFS的HR为0.59，3~4周期化疗，HR为0.74。按方案统计，顺铂+长春瑞滨组HR为0.74，卡铂+长春瑞滨组HR为0.51，卡铂+紫杉醇组HR为1.21，顺铂+吉西他滨组HR为0.65，其他方案（n=176）HR为0.68。

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专家点评

单建贞教授点评

对于晚期肺癌患者，帕博利珠单抗以及其长生存数据，已经成为一线非小细胞肺癌免疫治疗一个标杆，本次ASCO大会报道了CheckMate 227和CheckMate 9LA双免方案的长生存数据，也展示了免疫治疗确实就是路遥知马力的长期获益。

对于局晚期患者，PACIFIC模式可能就是目前金标准。但随着更多的研究探索，临床上也遇到更多的问题。从化疗的角度来说，化疗是不是要同放疗免疫一起使用，化疗的最佳方案与剂量是什么，免疫相关的肺炎风险在不同的化疗药中是否有区别？从免疫药物的角度，使用的时机是在同步放化疗之前，同步，还是只能在巩固时使用？从放疗的角度，我们如何优化放疗方案，剂量和靶区？我们看到目前有很多的研究，对化疗、免疫、放疗三者进行各种组合尝试，以探索最佳的模式，但目前仍需要更多的数据。

对于早期患者，目前争议是在1B期或者是2A期没有淋巴结转移的，肿块相对比较大的患者中，我认为这部分患者没有禁忌症就直接手术，术后再依据患者病理状况，基因突变状态、PD-L1表达、患者治疗意愿和经济状况、基础疾病、有没有高危因素等进行综合分析，来决定是否进行术后辅助治疗。

韩宝惠教授点评

今年的ASCO会议又在晚期非小细胞肺癌领域更新了长生存数据，在克服免疫一线耐药又取得了新的成绩。在局部晚期又有了新的进展。对于可手术的病人，术后的辅助治疗、围术期的治疗也都有许多的亮点。

随着越来越多的患者实现免疫的长生存获益，更多患者需要个性化、精准化、多学科、综合治疗管理，MDT将推动免疫治疗全程管理的进展。对于3期不可手术的患者，能否在同步/序贯放化疗后免疫巩固的模式中更进一步？能否期待这部分患者选择新辅助治疗后达到降期手术？能否将免疫检查点抑制剂药物同步加入到同步/序贯放化疗中，从而增加更多的潜在受益患者？对于可以手术的患者，如何尽快地降低肿瘤负荷，获得病理，精准的分析，然后再采取适合患者的术后精准治疗？这些问题，还是需要更多的研究去探索去证明，只有在循证医学的指导下，把握好肿瘤治疗的艺术，将化疗、免疫、放疗、靶向、手术，分子标志物等MDT内容，整合为一个整体，才能为患者带来更新的治疗模式，使肺癌患者获得更久和更高质量的生存，共同助力“健康中国2030”宏伟目标的实现。

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