前言

2022年6月29日，PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗（AK104）获得NMPA批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。卡度尼利单抗成为首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。对于CTLA-4而言，死亡风险依然是不得不言说的问题。尤其在双免时代，这样的双抗无论如何都需要双免一起上，是否也会有更多的死亡风险？

KN046死亡疑云

2022ASCO，康宁杰瑞 PD-1/CTLA-4双抗（KN046）公布了其联合仑伐替尼治疗晚期HCC的摘要，虽然ORR 51.9%及PFS 9.1个月的数据足够亮眼，但是52个患者中有4个患者死于KNO46的TRAE，这个数字也足够惊人。

从公布的摘要中我们可以看到，4例(7.2%)死于KN046 TRAEs，分别为1例低钠血症，2例间质性肺疾病，还有1例死亡原因不明。

原文：4 (7.2%) pts died from KN046 TRAEs (Hyponatremia, n=1; Interstitiallung disease, n=2; Cause of death unknown, n=1).

康宁杰

瑞也对此做出了回应，由于春节假期前撰写报告的时间紧迫以 及COVID-19疫情期间的若干限制，摘要中有部分临床数据未完全清理。摘要提 交后，本公司在后续数据审查中发现安全性数据及死亡病例归因异常。经与研究者沟通，于2022年4月11日，本公司与研究者申请撤回摘要。然而，公司注意到摘要未成功撤回，且已于2022年5月26日下午五时正（东部夏令时间）在2022年 ASCO年会的官方网站刊载。简单来说就是：

1、疫情太忙，所以摘要数据统计有问题；

2、和研究者沟通，随后大家发现统计数据异常

3、要求撤回摘要，ASCO大会未予理会

无论原因究竟如何，至少如此之高的死亡率也再次提升了双免持续治疗升高死亡率的担心。

Himalaya雷管方案横空出世

对于双免方案而言，2022年ASCO-GI公布的喜马拉雅方案中的雷管方案，其中CTLA-4替西木单抗仅用一次，却获得了极佳的疗效。雷管方案的出现，使双免方案的应用方式获得了极大的关注。尤其是CTLA-4高剂量的一次使用，极大的突破了T细胞的增殖。而从数据来看，后续疗程的CTLA-4基本已经无法激发T细胞的增殖（下图）。

而这样的雷管方案并非简单的两药方案，相对其他两药方案而言，CTLA-4更像中药中提到的药引子，这样的方案为后续cycle联合其他机制的药物创造了机会。

而对于双免的死亡率，我们可以比较一下雷管方案和KN046的不良反应比较。雷管方案III期研究近400例患者，死亡率仅仅2.3%，而作为II期研究的KN046达到了7.2%的死亡率，不得不让人新生胆怯。

PD-1/CTLA-4双抗需要谨慎对待

双免治疗一直是免疫突破的方向，但是CTLA-4的不良反应一直是关心的点。包括O+Y多项研究未达到主要终点的研究中，高副反应都是一个重要的原因。

Himalaya方案开创了雷管方案，无论是副作用还是免疫激活的都达到最好的契合度，3级以上的不良反应低于索拉非尼，任何导致死亡的TRAE仅仅2.3%。

无论KN046联合仑伐治疗HCC的死亡原因是否和KN046有关，但是任何导致死亡的TRAE达到7.2%足够需要引起注意，毕竟这样的药物你是无法停止CTLA-4的，若后续CTLA-4已经无法激活T细胞了，那双抗的一半就仅仅剩下副作用了。