先一起看看《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018》1，有关静脉溶栓的相关推荐：

1）对缺血性脑卒中发病 3 h 内（I 级推荐，A 级证据）和 3～4.5 h（I 级推荐，B 级证据）的患者，应按照适应征、禁忌证和相对禁忌证严格筛选患者，尽快静脉给予 rt-PA 溶栓治疗。

2）对发病时间未明或超过静脉溶栓时间窗的急性缺血性卒中患者，如果不能实施血管内取栓治疗，可结合多模影像学评估是否进行静脉溶栓治疗（II 级推荐，B 级证据）。

作为临床医生，是否想过，上述指南中推荐的时间点和证据级别是怎么来的？为什么 rt-PA 静脉溶栓是现在急性缺血性卒中治疗的主要治疗方式？这就要从有关静脉溶栓的几项里程碑式临床研究开始讲起。

01

NINDS 研究：

脑卒中进入溶栓时代

众所周知，1995 年 NINDS 研究发表后，急性缺血性脑卒中治疗进入溶栓时代，2015 年五大研究发表后，急性脑梗死取栓 2.0 时代到来。

1995 年发表于新英格兰医学杂志 NEJM 的 NINDS 研究2，是具有划时代意义的。NINDS 研究是一项随机双盲研究，探究发病 3 小时内急性缺血性卒中使用 t-PA 溶栓治疗的有效性。

NINDS 研究第 2 部分共纳入 333 例患者，以发病 3 月 Barthel 指数、改良 Rankin 评分、Glasgow 评分、NIHSS 评分等为主要终点。

研究发现相比于安慰剂组，t-PA 溶栓组具有更好的长期临床预后（OR 1.7，95% CI 1.2-2.6）；但 t-PA 溶栓组症状性颅内出血比例更高（7%[12/168]，安慰剂组 1%[2/165]，P<0.001）；两组死亡率相当（t-PA 组 17%，安慰剂组 21%，P = 0.30）。

NINDS 研究提示尽管增加了出血风险，但发病 3 小时内使用 t-PA 显著改善了急性缺血性卒中患者长期预后，这使得 t-PA 成为获得循证证据的治疗药物，急性缺血性卒中治疗从此进入溶栓时代。

02

ECASS III 研究：

静脉溶栓的时间窗延长至 4.5 h

NINDS 研究发表后学者们仍在探索如何让更多的急性缺血性卒中患者从静脉溶栓中获益。2008 年 ECASS III 研究发表于 NEJM 杂志3，该研究提示静脉溶栓的时间窗可延长至 4.5 小时。

ECASS III 研究主要是为了验证发病 3～4.5 小时急性脑梗死患者使用 t-PA 溶栓的有效性和安全性，由德国著名脑血管病专家 Werner Hacke 教授牵头完成，该研究主要终点为发病 90 天良好预后的比例（定义为改良 Rankin 量表 0-1 分）。

研究发现 t-PA 组和安慰剂组发病 90 天良好预后的比例分别为 52.4%（219/418），45.2%（182/403），差异具有统计学意义（OR 1.34，95% CI 1.02-1.76，P = 0.04），安全性结局方面，t-PA 组症状性颅内出血的比例更高（5.3% vs 2.2%, P = 0.02）。

ECASS III 研究提示发病 3～4.5 小时内使用 t-PA 尽管增加颅内症状性出血转化风险，但可显著提高长期临床预后。

目前全球各国急性缺血性卒中治疗治疗均推荐发病 4.5 小时内实施静脉溶栓，即是基于 NINDS 研究和 ECASS III 研究的成果。而且在 t-PA 的患者选择、具体实施等方面也很大程度上参考了 NINDS 研究和 ECASS III 研究的具体方案。

2008 年 ECASS III 研究发表后，静脉溶栓临床研究发展方向主要集中于 4 个方向：

1）缩短发病至溶栓的时间，这主要措施在于改善院前急救措施和优化院内溶栓流程，如 2021 年发表于 NEJM 杂志的 BEST-MSU 研究4，使用移动卒中单元的方式对急性脑梗死患者在急救车上即实施溶栓治疗。

2）提高溶栓再通率、减少再闭塞，这部分的主要研究方向是新型溶栓药物如替萘普酶。

3）减少溶栓后出血，主要研究方向是小剂量溶栓如 2016 年发表的 ENCHANTED 研究5 验证了 t-PA 0.6 mg/kg 的疗效，另一方面是严格筛选溶栓患者，发现出血转化高危因素，避免对高出血风险的患者实施溶栓治疗。

4）延长溶栓时间窗。发病 4.5 小时以上可以溶栓吗？发病时间不明可以溶栓吗？2018 年和 2019 年先后发表的 WAKE-UP 研究和 EXTEND 研究即回答了这个问题。

03

WAKE-UP 研究、EXTEND 研究：

影像学筛选发现超过 4.5 h 溶栓也可获益

2018 年发表于 NEJM 的 WAKE-UP 研究6 旨在探究经影像学（多模 MRI）筛选的发病时间不明的急性缺血性卒中患者是否可从 t-PA 静脉溶栓中获益，主要终点是发病 90 天良好预后（改良 Rankin 评分 0 或 1）比例。

该研究纳入的受试者发病时间均不明（如醒后卒中），均满足多模 MR DWI-FLAIR 不匹配的标准（即 DWI 上有病灶，相应区域 FLAIR 无病灶）。

WAKE-UP 研究结果提示 t-PA 治疗组的疗效明显优于安慰剂组（良好预后比例 t-PA 组 53.5% vs  安慰剂组 41.8%，P = 0.02），不过症状性颅内出血转化的比例也更高（4.0% vs 0.4%, P = 0.03）。

随后，2019 年 EXTEND 研究结果在国际卒中大会公布，同期发表于 NEJM 杂志7。EXTEND 研究纳入发病 4.5～9 小时的急性缺血性卒中患者，所有入组患者均完成了多模 CT 或多模 MR 检查并由 RAPID 软件自动分析，需满足以下影像标准：

1）低灌注体积/梗死核心体积 > 1.2；2）低灌注体积与梗死核心体积差值 > 10 mL；3）梗死核心体积 < 70 mL。

低灌注体积定义为 CBF 较对侧下降 30% 以上，梗死核心定义为 Tmax > 6 秒。

该研究共纳入 225 例患者，90 天良好预后比例分别为 t-PA 组 35.4%，对照组 29.5%，P = 0.04；症状性颅内出血比例 t-PA 组 6.2%，对照组 0.9%，P = 0.053。

WAKE-UP 研究和 EXTEND 研究提示，经过严格的影像筛选，即使发病时间超过 4.5 小时或发病时间不明，急性脑梗死也可以从静脉溶栓中获益。

当然，目前我国指南对发病 4.5 小时以上实施静脉溶栓的推荐级别很低，在临床实践中对发病 4.5 小时以上的患者进行溶栓治疗应非常谨慎。

04

替萘普酶：

研究进行中......

最后，提一下替萘普酶的问题。

替萘普酶在我国急性缺血性卒中溶栓属于超适应证用药。替萘普酶目前最大的问题是没有静脉溶栓的阳性循证医学证据，仅桥接治疗中有阳性结果，即 2018 年 NEJM 发表的 EXTEND IA TNK 研究8。

2022 年 5 月，欧洲卒中大会发表了 NOR TEST2 Part A 最新研究结果，同期发表于 Lancet Neurology 杂志9，研究未发现在急性缺血性卒中中替萘普酶 0.4 mg/kg 溶栓治疗疗效优于 t-PA，甚至疗效更差。

当然了，鉴于仍有多项有关替萘普酶的 III 期临床研究正在进行，未来急性缺血性卒中指南中替萘普酶的推荐级别究竟如何，仍需等待。