子宫颈癌是威胁女性最常见恶性肿瘤之一，发病率和死亡率位居妇科恶性肿瘤的第2位。得益于HPV疫苗的接种，子宫颈癌在部分发达国家发病率有下降趋势，但全球发病率仍逐年上升，在全球36个国家中居女性恶性肿瘤致死率的首位。一旦出现复发，治疗效果和预后均较差，5年生存率仅为10%～20%。复发性子宫颈癌（recurrent cervical cancer，rCC）的治疗是妇科恶性肿瘤的难点，也是临床研究的热点问题。近年随着手术技术的改良、放疗理念的改进，为复发性子宫颈癌的治疗提供了基本的技术支撑；靶向治疗、免疫治疗等治疗方法的发展，晚期及复发患者的维持治疗成为可能，有望为复发性子宫颈癌患者带来长期生存。

1  复发性子宫颈癌的定义与分类

       复发性子宫颈癌是指在初始手术和（或）放化疗后，再次出现子宫颈、阴道等盆腔部位的肿瘤复发，淋巴结或远处转移。根据复发部位分为盆腔内复发和盆腔外复发，其中盆腔内复发又分为中心性复发和非中心性复发：中心性复发是指局限于子宫颈或阴道的局部复发，且复发病灶向侧方侵犯未达盆壁；非中心性复发是指盆腔淋巴结转移或盆侧壁的复发，或中心性复发病灶侵达盆壁。盆腔外复发是指盆腔以外的淋巴结转移（包括腹股沟淋巴结、腹膜后淋巴结、锁骨上淋巴结、纵隔淋巴结等）或远处转移（肺、肝、骨等）。该分类对于复发性子宫颈癌的病情评估和治疗方案选择具有重要指导意义。

2  手术治疗

       手术是治疗早期子宫颈癌的有效手段之一，也可为部分适宜的复发性子宫颈癌患者提供治愈的机会。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）进行了一项回顾性研究，对21例放疗后复发性子宫颈癌患者进行根治性子宫切除术，随访73个月后，62%的患者存活。复发肿瘤直径≤2cm的患者术后均未再出现复发，肿瘤直径＞2cm的患者有7/10再复发。术后长期存活的13例患者中，为解除梗阻，有8例次接受尿路改道或结肠造瘘。结论认为，对于放疗后中心性复发性子宫颈癌患者，接受根治性子宫切除术可获得较好的治疗效果。另有研究对79例复发性子宫颈癌患者进行分析，结果发现，挽救性手术（salvage surgery）后患者的3年无进展生存率（progression-free survival，PFS）和总生存率（overall survival，OS）分别为50.4%和56.5%，明显优于姑息治疗者。Germanova等汇总了518例复发性妇科肿瘤的多中心研究，发现复发性子宫颈癌患者手术治疗后的中位生存期为57个月，3年OS和PFS分别为60.2%和47.5%。结论认为，恰当而有指征的复发性子宫颈癌患者，经二次手术治疗可以获得较长的生存期，二次手术的基本要求是保证手术阴性切缘，达到肿瘤完全切除是预后的重要影响因素。Kanao等对28例放疗后复发性子宫颈癌患者行盆腔廓清术，也达到了较好的治疗效果。2年OS和无病生存率（disease-free survival，DFS）分别达到76%和68.9%。

       上述多项研究表明，挽救性手术包括子宫切除术、盆腔廓清术等，可作为复发性子宫颈癌，尤其是中心性复发患者的根治性治疗手段。放疗后盆腔中心性复发或病灶持续存在的患者，如病灶较小，则可考虑行单纯子宫切除术或根治性子宫切除术；如病灶侵犯比邻器官，单纯子宫切除术或根治性子宫切除术不能达到完全切除，可基于多学科联合诊疗（MDT）行盆腔廓清术。需要强调的是，既往经历手术、放化疗综合治疗的复发患者，由于组织水肿纤维化，增加二次手术的难度，术中出血、继发感染、静脉血栓形成和瘘等围手术期并发症发生率高，应慎重选择。而对于非中心性复发或盆腔外复发，除非以解除梗阻、缓解症状为目的，否则再次手术难以提高疗效和生存。

3  放射治疗

       放射治疗是子宫颈癌初始治疗或补充治疗的重要手段。尽管部分单纯中心性复发患者或可接受手术治疗，但复发性子宫颈癌大多病期较晚，在诊断复发时已经出现盆侧壁、淋巴结的复发甚至远处转移，故不适宜于再次手术，根治性或姑息性放疗能够在很大程度上弥补无法手术治疗的缺憾。

        Kim等对子宫切除术后未补充放疗而盆腔复发患者行挽救性放疗，全盆腔照射中位剂量为45Gy，然后进行可见肿瘤区局部推量（中位剂量16Gy）。结果69.7%的患者获得完全缓解（complete response，CR），5年PFS、局部控制率（local control，LC）、远处无转移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）和OS分别为62.7%、79.5%、72.5%和60.1%。严重的急性和晚期毒性（≥3级）发生率分别为12.1%和3.0%。结论认为，既往未行放疗的复发性子宫颈癌，在全身治疗基础上补充放疗可作为根治性的治疗手段，不仅能获得较高的治愈率，还能够避免手术带来的系列并发症。

       既往有放疗史的患者，传统观念认为再程放疗疗效较差，副反应较大，容易产生严重的晚期不良反应。放疗之于子宫颈癌，有别于其他肿瘤放疗的是，除外照射外，还可利用子宫颈的天然解剖优势对局部肿瘤进行近距离治疗。近距离治疗剂量梯度变化快，周围组织受量低，可以在有效保护周围组织的前提下极大地提高肿瘤区域的剂量，以达到最高的肿瘤控制。这一特殊性决定了子宫颈癌的照射剂量可远高于其他肿瘤，这也是子宫颈癌高治愈率的重要原因，也决定了子宫颈癌即使放疗后复发，仍然有可能进行根治性放疗。

       Xiang等报道了73例子宫颈癌放疗后阴道复发而接受再程放疗（re-irradiation，rRT）的患者。外照射后通过近距离治疗将A点推量至60～72 Gy，患者的5年OS达40%，但有近半数患者出现晚期并发症，25%的患者出现严重的肠道和膀胱毒性。该研究发表时间较早，可能与当时外照射和内照射的技术受限有关。当代的放疗技术以调强放疗和三维近距离治疗为主流，在控制不良反应的把控上较二维时代放疗更加精准。Lee等通过图像引导近距离放射治疗44例子宫颈癌阴道复发患者。其中13例为再程放疗，晚反应组织2Gy分割等效剂量（equivalent dose in 2 Gy，EQD2）总量限制在70～75Gy以内。结果显示，再程放疗组和非再程放疗组的2年OS分别为55%和80%。该研究中再程放疗组的照射剂量较高，3级以上并发症发生率为23%。Randall等认为，再程放疗剂量达到47.5Gy（EQD2）以上即可达到良好的局部肿瘤控制，患者生存期明显提高。Kim等对接受放疗的125例复发性子宫颈癌患者进行观察性分析，再程外照射放疗的中位剂量为54Gy（40～76Gy），5年LFFS、PFS和OS率分别为47.1%、33.2%和66.5%，2级以上晚期并发症发生率仅为9.6%，该研究认为，在正常组织受量控制得当的情况下，挽救性再程放疗对复发性子宫颈癌安全有效。

      对于孤立复发或寡转移子宫颈癌患者，可考虑选择立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）。Murray等对205例盆腔放疗后复发行再程立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）的患者进行了系统分析。放疗剂量和分割次数的中位值为30Gy/4.5f（15Gy/3f～60Gy/3f），1年LC为51%～100%，9例患者出现3级毒性，6例患者出现4级毒性。该系统分析认为，SABR再程放疗可作为放疗后复发的一种选择。既往盆腔手术史，或应用抗血管生成药物，放射治疗的累积剂量较高，可能会增加SABR再程照射的毒性风险。此外，亦有研究使用放射性粒子植入治疗复发性子宫颈癌患者。Brabham等报道Au198粒子植入治疗19例复发性妇科恶性肿瘤，中位处方剂量为50Gy，95%的患者达CR，超过一半的患者无瘤生存，仅1例患者出现3级毒性。

       术中放疗（intraoperative radiation therapy，IORT）能够直视肿瘤病灶进行放疗，将危及器官推开避免照射。Gemignani等报道了17例根治性手术切除联合高剂量率术中放疗治疗复发性妇科恶性肿瘤，在接受完全大体切除的患者中，3年局部控制率为83%；6例镜下切缘阳性患者只有1例（17%）出现局部复发。患者3年DFS和OS均为54%。不适合或难以达到理想盆腔廓清术的患者，大剂量的术中放疗联合根治性切除可以提供较好的局部控制。但术中放疗只能进行单次照射，照射范围及剂量难以准确评估。

       复发性子宫颈癌患者的再程放疗面对很多挑战：（1）首程放疗时正常组织已经历不同放射剂量的暴露，尤其是晚反应组织，再程放疗将会加大组织的累积损伤。（2）复发后对治疗的整体耐受性下降，一定程度上影响治疗剂量的加量。（3）首程放疗会造成放射野内组织的纤维化和血供减少，再程放疗时肿瘤的敏感性降低，不利于提高再程放疗的疗效。目前，尚缺乏复发性子宫颈癌再程放疗的明确指征。基于肿瘤生物学和正常组织反应，若放疗后短时间内复发，提示肿瘤的侵袭性更强，对放疗的敏感性较差，再程放疗的疗效可能也较差，再程放疗的不良反应也更为严重。

4  化疗

       化疗作为传统的抗肿瘤治疗方式，在子宫颈癌的治疗中虽不及手术和放疗重要，但仍然占有一席之地，尤其是对于存在转移病灶或较高转移风险的患者，化疗是控制淋巴结转移和远处转移的重要手段。复发性子宫颈癌的肿瘤生物学行为往往较差，容易出现淋巴结转移或远处转移，同时患者在初始治疗时大多经历手术、放疗等，化疗在巩固复发子宫颈癌治疗效果中发挥重要的补充作用。

       以顺铂为基础的联合化疗是复发或转移性子宫颈癌的标准化疗方案。GOG204研究对4种以顺铂为基础的双药联合方案进行了对比，结果发现，顺铂/紫杉醇有效率高，血小板减低及贫血等副反应发生率低。在未接受过铂类药物的患者中，顺铂/紫杉醇方案的总生存期高于卡铂/紫杉醇方案。既往接受过顺铂治疗的复发性子宫颈癌患者，卡铂/紫杉醇方案可能会有一定获益。JCOG0505试验显示，卡铂/紫杉醇方案与顺铂/紫杉醇方案用于复发性子宫颈癌治疗时，两者总生存期相当，卡铂/紫杉醇方案有更好的耐受性。因此，紫杉类和铂类的联合化疗可作为复发性子宫颈癌的一线化疗方案。值得注意的是，在一项回顾性分析中，无铂间期不足6个月与较差的生存相关（P＜0.001）。上述一线化疗失败的患者，二线化疗可考虑选择白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他滨等。

5  免疫与靶向治疗

       复发或转移性子宫颈癌患者，手术和（或）放化疗后不易达到CR，寻找长期维持治疗的抗肿瘤手段是面临的迫切问题。化疗虽可作为复发性子宫颈癌治疗的基础，但全身毒副反应较大，长期应用容易耐药并且具有药物累积毒性，不适宜于维持治疗。抗血管生成药物的问世为肿瘤维持治疗提供了较好的方式。GOG240研究发现，与单纯化疗相比，应用铂类为基础的化疗联合贝伐珠单抗，复发性子宫颈癌患者的中位总生存期延长3.5个月（16.8个月 vs. 13.3个月，P＜0.05）。在全身化疗的基础上加用抗血管生成治疗不仅能够提高治疗的有效率，也能够在化疗基础上给予维持治疗。缺点是以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物，个别患者有高血压、血栓栓塞事件和胃肠道瘘等不良事件的发生。

       其余靶向药物如阿帕替尼、安罗替尼等抗血管生成药物，以及Larotrectinib或Entrectinib等针对NTRK基因的靶向药物，在复发、晚期子宫颈癌的研究中也显示出一定的抗肿瘤效果，并具有良好的耐受性。此外，靶向组织因子（tissue factor，TF）的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）Tisotumab vedotin，客观缓解率（objective response rate，ORR）达到24%，远高于传统的化疗药物，可作为复发或转移性子宫颈癌的治疗选择。

       鉴于PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用，抗PD-1/PD-L1药物的免疫治疗成为新的抗肿瘤治疗手段。CHECKMATE358研究发现，Nivolumab的总有效率为26.3%。二线治疗的子宫颈癌患者总生存期为21.9个月。KEYNOTE8-26研究了在化疗±贝伐珠单抗的基础上加用Pembrolizumab的方案，结果发现，试验组和对照组的客观缓解率（ORR）分别为65.9%（95%CI 60.3%～71.2%）和50.8%（95%CI 45.1%～56.5%），中位PFS分别为10.4个月和8.2个月，2年OS分别为53.0%和41.7%。结论认为，持续性、复发性或转移性子宫颈癌患者，应用Pembrolizumab的无进展和总生存期更长，由此奠定了免疫治疗在PD-L1阳性复发或转移子宫颈癌中的一线地位。

       全身治疗在子宫颈癌治疗中的地位虽不及手术和放疗重要，但对于复发性子宫颈癌，全身治疗能够控制已经存在或可能存在的远处转移，而且可以减少肿瘤体积，缩小再程放疗的靶区，有利于肿瘤区的推量和降低正常组织受量。

6  总结

       复发性子宫颈癌患者的治疗疗效欠佳，治疗风险明显增加。治疗前应充分考虑并平衡放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、手术等治疗手段的可行性。治疗方案取决于患者既往的治疗情况、初诊与复发的时间间隔、复发部位、复发/转移病灶数量、患者一般情况、预期生存等多种因素。加强综合治疗，在提高整体疗效的同时弱化各种治疗的不良反应。随着手术方式和手术水平的提高、放疗理念的改进和放疗技术的进步，以及全身治疗药物的研发，相信复发子宫颈癌的治疗效果必然会得到进一步的提高，从而为患者带来长期生存的希望。（参考文献略）