研 究 简 介  　

肝癌是世界上最常见的癌症之一，在世界范围内发病率不断上升。肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，占病例的90%以上。HCC通常发生在慢性肝病患者中，包括慢性病毒性肝炎、酒精相关性肝病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。虽然乙型肝炎在HCC病例中占很大比例，是HCC最显著的危险因素，但NASH正在成为HCC增长最快的危险因素，尤其在西方国家。肝癌的治疗方案因肿瘤负担、肝功能、共病和患者的表现状态而异。

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对于疾病早期患者，手术切除和肝移植是主要的治疗选择，具有良好的长期疗效。射频消融是早期HCC的主要局部治疗方式，而经动脉化疗栓塞术（TACE）仍然是中期HCC患者的标准治疗方式。由于缺乏疗效和患者耐受性差，在过去，晚期HCC的全身抗癌治疗存在争议。在过去的十年中，免疫肿瘤学已经成为包括肝癌在内的恶性肿瘤治疗的范式转变。抗肿瘤免疫反应利用先天和适应性免疫系统的元素。

然而，肿瘤可以通过不同的机制，如培养免疫抑制微环境或介导细胞毒性细胞功能障碍，参与这种反应并产生免疫逃避。免疫抑制性肿瘤免疫微环境的特征是大量调节性T细胞（Treg）、免疫抑制性髓样细胞（如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）或髓源性抑制细胞（MDSCs））和抑制性B细胞。免疫检查点的激活，可抑制效应淋巴细胞的激活，是肿瘤免疫逃避的组成部分。这些T细胞激活的负性调节因子包括程序性死亡-1（PD-1）及其配体PD-L1，以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）。治疗癌症的免疫治疗方法包括免疫检查点抑制（ICI），使用单克隆抗体阻断检查点受体-配体相互作用，从而培养强大的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应。过继性细胞疗法是将细胞毒性免疫细胞输注到患者体内；转基因肿瘤抗原特异性T细胞受体或嵌合抗原受体是过继性细胞治疗的两种主要方法。ICI疗法在包括HCC在内的多种恶性肿瘤患者中显示出强大的疗效。

国际权威肝脏病学杂志Hepatology最新刊登了关于HCC新兴免疫治疗的的综述：Foerster F, Gairing SJ, Ilyas SI, Galle PR. Emerging immunotherapy for HCC: A guide for hepatologists. Hepatology. 2022 Jun;75(6):1604-1626. doi: 10.1002/hep.32447. Epub 2022 Apr 7. PMID: 35253934; PMCID: PMC9117522。

该综述从HCC肿瘤免疫微环境，HCC肿瘤免疫微环境的细胞毒性分子及其治疗意义，早、中、晚期HCC的免疫治疗，免疫治疗毒性的处理等方面，对于免疫治疗基本原理、机制基础和支持性临床前证据、可用的临床证据以及正在进行的免疫治疗临床试验进行了介绍，并提出免疫治疗尚未解决的主要挑战包括确定免疫治疗在HCC早期阶段的作用，评估利用免疫微环境靶向联合免疫检查点抑制的策略，以及确定对现有免疫治疗无反应的患者的治疗策略。