Ⅱ期结肠癌患者的术后辅助化疗决策一直是临床上的一大难题，以往临床医生主要通过综合患者的临床高危因素和错配修复基因（MMR）状态决定是否进行辅助化疗

澳大利亚Jeanne Tie和Peter Gibbs团队前期已发表多项结直肠癌术后及辅助治疗后循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的回顾性分析结果，证实了术后和辅助治疗后ctDNA阳性与疾病复发之间的强相关性。但临床上对于术后ctDNA检测的价值一直颇有争议，主要集中在这一检测是否能影响临床治疗策略。

2022年6月4日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了该研究团队的DYNAMIC研究。这是一项很有远见的随机对照试验，从2015年8月即开始了患者入组，经过多年的研究，终为ctDNA指导下的辅助化疗策略提供了高质量的临床证据支持[1]。


该研究结果表明，ctDNA指导下的辅助化疗策略可以在不影响患者总体无复发生存期的前提下，降低接近50%（从28%降低至15%）的术后辅助化疗率，避免了相当一部分患者的无效化疗。ctDNA指导下的治疗组复发率与标准治疗组相比无明显差异，其中2年无复发生存率（93.5% vs. 92.4%；绝对值差异，1.1%；95% CI，−4.1~6.2 [非劣效检验界值，−8.5%]）和3年无复发生存率（91.7% vs. 92.4%；HR，0.96；95% CI，0.51~1.82）两组相近，且在各个亚组中均显示类似结果。

图1. ctDNA指导治疗组和标准治疗组的结局比较

值得注意的是，在ctDNA指导组中，ctDNA阳性患者接受奥沙利铂联合氟尿嘧啶双药治疗的比例高达62%（标准治疗组仅为10%），这可能主要受到医生治疗信心的影响。该团队报道的既往回顾性数据展示出ctDNA阳性患者极易出现疾病复发，这在很大程度上让临床医生有充足信心给予双药联合辅助治疗。

另外，我们可以看到在ctDNA指导下的辅助治疗组中，ctDNA阳性患者比ctDNA阴性患者仍具有更高的复发或死亡率（18% vs. 6%）。并且在接受了术后辅助治疗的ctDNA阳性患者中，双药治疗的复发率远低于单药氟尿嘧啶类治疗（3年无复发生存率，92.6% vs. 76%），虽然这一比较的样本量较小，但一定程度上也印证了ctDNA阳性患者强化治疗的必要性。


图2. ctDNA指导治疗组中，ctDNA阳性患者和ctDNA阴性患者的无复发生存期

在ctDNA阴性组中，少部分具有高危因素的患者，特别是T4的患者，还是较其他患者有更高的复发率，这可能是因为“假阴性”的问题（技术限制或生物学因素）。笔者团队的研究发现转移部位可能对ctDNA检出率有较大影响，未来ctDNA检测技术仍有改进空间。另外我们是否可以整合临床高危因素和ctDNA结果建立复发风险预测模型，而不是单纯地依据临床高危因素或者ctDNA结果考量辅助治疗，以期能够更好预测患者的复发风险？

本研究采用的ctDNA检测技术为个体化ctDNA分析技术，与Tie团队前期发表的前瞻性观察研究中所用方法基本一致。目前已发表的同类研究多采用这类个体化、高深度检测技术。该方法先对患者手术切除的肿瘤组织进行显微切割，富集肿瘤成分后进行15个肠癌高频突变基因检测；再采集30~60 ml外周血获取无细胞DNA（cfDNA），检测至少1个已在该患者肿瘤组织中确认的突变，同时以外周血白细胞基因组DNA作为对照。

笔者团队开展的一项前瞻性观察研究采用的是基因大panel同步检测策略，跳过了突变筛选和引物定制步骤，缩短了检测周期，但同时也存在敏感性较低的问题。

该论文的检测方法具有高敏感性和特异性，但步骤较为复杂，检测周期较长，一定程度上影响了术后辅助治疗的及时性。具体而言，术后4周、7周的双点同时检测使得ctDNA阳性患者直至术后8~10周才定下治疗决策，相较于标准治疗组延迟了1个月的时间，一定程度上可能影响了化疗的疗效。在临床上，医生更加期待在术后8周内给出ctDNA检测结果。

ctDNA应用于临床仍有许多亟待解决的问题，包括检测方法的确立，检测时间点和结果报告时间，综合患者临床指标的风险模型建立，以及针对ctDNA阳性患者辅助治疗的改进等。针对ctDNA阳性患者设计的随机试验，可分为非标准治疗组（例如奥沙利铂、氟尿嘧啶、伊立替康三药化疗或者针对dMMR患者的PD-1抗体治疗）和标准两药治疗组。

总体来说，DYNAMIC是迄今为止公布的第一项基于ctDNA的前瞻性干预性肠癌术后辅助治疗随机对照试验，具有里程碑式的意义。我们相信未来将会有更多的研究结果进一步完善ctDNA指导肠癌术后辅助化疗策略。

参考文献：Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer. N Engl J Med 2022 June 4 DOI: 10.1056/NEJMoa2200075 (Epub ahead of print).