人类微生物组计划发现人体内微生物与约20%的恶性肿瘤有关[1]，其中最具特征性的微生物-癌症关系是肠道微生物与消化系统肿瘤之间的关系，如胃癌[2]、结肠癌[3]。近年来，随着支气管镜技术应用于下呼吸道样本采集以及高通量测序基因组学技术应用于下呼吸道菌群分析，下呼吸道菌群与呼吸系统疾病的关系已成为目前的研究热点。研究发现，COPD、肺纤维化及哮喘患者下呼吸道中存在菌群定植，且其下呼吸道菌群的多样性、相对丰度或菌群功能与健康人群间存在差异[4]。肺癌是目前全世界男性和女性癌症死亡的最常见原因之一。肺癌患者的5年生存率为20%[5]。下呼吸道菌群与肺癌风险之间的关系已有报道。因此，了解下呼吸道菌群如何影响肺癌的发展和治疗效果可能是预测癌症发展风险、提高治疗效果和安全性的关键。本综述就近来有关下呼吸道菌群与肺癌关系的研究结果、下呼吸道菌群在肺癌发生发展中可能发挥作用的潜在机制及在肺癌诊治中的应用进行回顾分析。
01
下呼吸道菌群概述
人体呼吸道分为上、下呼吸道。上呼吸道包括前鼻孔、鼻道、副鼻窦、鼻咽和口咽，以及声带以上的喉部，下呼吸道包括声带以下的喉部、气管、较小的气道(即支气管和细支气管)和肺泡。由于特殊的解剖位置和传统培养基的局限性，健康人下呼吸道长久以来被认为是无菌的[6]。直到2010年Hilty等[7]利用16S rRNA测序发现了下呼吸道菌群，随后下呼吸道菌群与呼吸系统疾病的关系日益受到重视。下呼吸道采集的标本主要有痰、支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)、保护性毛刷刷检物和侵入性操作的支气管镜活检标本[8]。有研究者收集了6名健康成年人的BALF、保护性毛刷刷洗液，发现从上、下呼吸道的菌群组成几乎无差别，仅生物量逐渐下降。健康人呼吸道内主要定植着五大菌门：厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、梭杆菌门，其中厚壁菌门、拟杆菌门在下呼吸道数量比上呼吸道多，下呼吸道菌群构成与健康和疾病关系密切[9]。另一研究收集了8例成年无肺部疾病志愿者的支气管镜检标本，发现下呼吸道和口咽部菌群均以普雷沃菌属和韦荣球菌属占优势，同时证实了支气管镜检虽然经过上呼吸道，但对下呼吸道菌群影响甚微[10]。
02
下呼吸道菌群与肺癌
目前，已有研究发现肺癌患者痰液或BALF标本中普雷沃菌属、链球菌属、韦荣球菌属丰度表达增高[11]。Huang等[12]发现普雷沃菌属在肺癌患者BALF中占主要成分，其后依次为链球菌属、韦荣球菌属及奈瑟菌属，存在远处转移腺癌患者BALF中链球菌属丰度低于无远处转移患者，有远处转移的鳞癌患者中韦荣球菌属显著高于未转移者。同样，Lee等[13]发现韦荣球菌属在肺癌患者下呼吸道含量明显增高。Laroumagne等[14]发现革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、肠杆菌属和大肠杆菌在肺癌中更常见。另有研究表明，在晚期癌症患者的组织中，温热杆菌更为丰富，而在发生转移的患者中，军团菌则更为丰富[15]。此外，Patnaik等[16]还发现下呼吸道细菌菌群与早期非小细胞肺癌术后复发相关。上述结果的不一致提示下呼吸道菌群主要以口腔厌氧菌属及革兰阴性菌为主，但存在多样性及异质性，可能与人种、疾病的不同分期等存在一定关系，仍需进一步研究。
03
下呼吸道菌群失调引起肺癌发生发展的机制
虽然除了一些细菌、病毒外，几乎没有微生物本身是致癌的，但最近有研究表明肺组织微环境的变化与微生物定植有关[17]，可能下呼吸道菌群通过改变肺组织环境参与了肺癌的发生发展，主要机制归纳如下。
3.1 炎性微环境介导的炎性通路的活化促进肺癌的发生发展
肺癌患者在疾病过程中经常出现下呼吸道感染[18]，而下呼吸道感染也会影响肺癌治疗的疗效和患者的总体生存率[19]。近来已有研究发现下呼吸道菌群失调与肿瘤的炎性微环境相关。众所周知，慢性炎症是肺癌的危险因素，如COPD[20]。有研究发现，在COPD患者中，不可分型流感嗜血杆菌(NTHi)等变异细菌可诱导上皮细胞因子IL-17C的产生，而IL-17C是参与慢性炎症和炎症相关肿瘤发生和发展的重要炎症因子[21]。此外，研究表明，链球菌属通过TLR2受体上调IL-6表达，增加肺腺癌细胞黏附活性促进肝转移发生[22]。Tsay等[23]发现普雷沃菌、链球菌及韦荣球菌可通过激活肺癌细胞PI3K、ERK1/2和VEGF信号通路，诱导IL-1β、IL-18、IL-6等炎性介质表达，并招募炎性细胞形成局部慢性炎症，促进肿瘤进展。细菌除了产生促炎因子，导致气道上皮细胞慢性炎症和增殖信号通路上调，诱导上皮细胞转化和肿瘤发生外，还可以直接影响上皮细胞的致癌途径(癌基因)。研究发现烟草烟雾导致肺上皮细胞的TP53基因突变，从而受到细菌的入侵，促进肺部肿瘤的发生[24]。
3.2 免疫微环境介导的免疫激活促进肺癌的发生发展
在宿主免疫-微生物的关系中，肺部免疫耐受和激活之间的微妙平衡可能会因过度使用抗生素、改变饮食或慢性感染而发生改变，这可能会增加肺癌的风险[25]。肺部微生物群通过募集树突状细胞、γδT和T调节细胞诱导机体产生免疫耐受。研究发现抗生素治疗的小鼠(Abt)对Lewis肺癌细胞更敏感，并在Abt小鼠肺中发现γδT17细胞反应缺陷，添加正常的γδT细胞或补充IL-17可恢复Abt小鼠受损的免疫监视表型，从而证明了细菌在宿主抗肿瘤免疫中的重要作用[26]。值得注意的是，正常菌群可以促进正常免疫耐受的维持，同样，在某些情况下，它们也可能为癌症创造一个允许的环境。例如，一些细菌可能帮助癌细胞定植于肺组织并建立肺转移。Le Noci等[27]研究发现，局部抗生素治疗减少了肺转移瘤的种植，这一效果与免疫反应的调节有关。因此，微生物诱导的免疫反应对癌症患者是有利的还是有害的，可能取决于其所涉及的特定类型的细菌。例如，肺部菌群介导辅助性T细胞1型(T helper 1，Th1)细胞、Th17细胞、γδT细胞激活免疫反应，从而促进肺癌的发生[28,29]。与致癌性免疫相反，针对某些细菌菌株的特异性CD8+T细胞通过增强免疫反应来辅助传统化疗[30]。此外，这一发现还在小鼠实验中得到了证实：通过雾化吸入抗生素(万古霉素/新霉素)或益生菌(鼠李糖乳杆菌)改变肺部菌群的组成，激活强免疫反应，从而抑制肿瘤的肺转移[26]。这些结果证实了肺部细菌在抗肿瘤免疫反应中的关键作用，并主张不同细菌种类之间的平衡对抗肿瘤免疫反应至关重要。
3.3 代谢微环境介导的代谢调控促进肺癌的发生发展
近年来研究发现，细菌参与调节宿主代谢，细菌利用宿主细胞的代谢物如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等，同时，其产生的代谢物也会影响肿瘤的发生和发展。研究发现，普雷沃菌可促进细胞分泌挥发性硫化合物例如硫化氢、甲硫醇、二甲基硫醚、二甲基二硫化物等致癌物质，影响肿瘤的生长和扩散、抑制细胞凋亡、增强肿瘤血管生成[31]。菌群还可以通过细菌脂多糖、短链脂肪酸等来调节肺部免疫或炎症反应。细菌脂多糖又称细菌内毒素，是革兰阴性菌细胞壁的重要组成成分，能促进肺癌细胞的生长[32]。短链脂肪酸，如丙酸盐，体外实验证实可以抑制肺癌细胞株的增殖[33]。人类所需的20种必需氨基酸，部分可由共生菌群代谢产生，如脯氨酸、色氨酸[34]。这些氨基酸可以通过控制核苷酸和蛋白质的合成来限制肿瘤细胞的生长，同时其下游代谢产物与人体的免疫功能密切相关。有研究证实精氨酸的下游代谢产物如鸟氨酸和瓜氨酸影响T细胞的激活[35]。此外，细菌还会产生与氨基酸代谢相关的酶，如天冬酰胺酶。一项研究显示，天冬酰胺抑制ATF4介导的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)细胞的凋亡[36]。还有研究发现酪氨酸处UDP-葡萄糖-6-脱氢酶的磷酸化与肺癌患者的转移复发和预后不良相关[37]。但目前有关肺部菌群的代谢产物对肺癌的影响还需进一步证实。
04
下呼吸道菌群的调节在肺癌治疗中的进展
4.1 基础研究的进展
虽然大多数微生物与肿瘤的研究都集中在肠道微生物上，但是有一些研究已经发现下呼吸道菌群可能与肺癌的疗效有关。体内实验发现，用顺铂与万古霉素、氨苄青霉素和新霉素的抗生素混合物联合治疗的Lewis肺癌小鼠，其肿瘤的大小要远大于单用顺铂的小鼠且存活率显著降低。相比之下，顺铂联合乳杆菌治疗的小鼠肿瘤更小，存活率更高[38]。抗生素雾化是一种新的治疗策略，让气道中获得较高的抗生素浓度，同时以最小的不良反应最大限度地杀灭细菌。实验证明，在万古霉素/新霉素雾化吸入的小鼠中观察到B16(黑色素瘤细胞)肺转移的数量减少，BALF中共生细菌负荷降低。为了评估肺部菌群对肿瘤转移生长的影响，从接受抗生素治疗的小鼠BALF中分离出有差异的细菌，雾化吸入后可以减少肺部肿瘤的转移，用从未治疗小鼠肺部分离的共生菌重新定植抗生素治疗小鼠，发现定植的共生菌能够逆转抗生素治疗的抗肿瘤作用[27]。此外，肺部给药的优势还包括对肠道菌群影响最小，避免了肠道菌群失调对全身免疫的影响[27]。基因靶向治疗也可以特异性地杀伤肿瘤细胞，而不伤害正常细胞和组织。双歧杆菌属于非致病性专性厌氧菌，可以在恶性肿瘤组织中特异性富集，所以可将自杀基因和免疫调节因子等导入双歧杆菌中，让这些双歧杆菌作为药物传递系统靶向进入乏氧的肿瘤组织，在肿瘤中特异性地增殖，从而达到治疗肿瘤的目的[39]。例如，构建双歧杆菌介导的fms酪氨酸激酶受体(soluble fms-like tyrosine kinase receptor，sFlt-1)基因转移系统，可以在基因和蛋白质水平上表达sFlt-1，显著抑制VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞的生长，从而更有效、安全地抑制小鼠Lewis肺癌的生长，延长其生存时间[40]。体外实验发现，益生菌本身也具有良好的抗肿瘤效应。例如，双歧杆菌可诱导NSCLC细胞的凋亡，并通过下调基质金属蛋白酶-9的表达抑制其侵袭[41]。
4.2 临床研究的进展
近来提出的肿瘤微生物治疗理论认为通过上调抑癌细菌或下调促癌细菌等手段有助于调节局部微生物菌群失调，具有改善局部免疫、降低肺部炎症、提高化疗、放疗及免疫治疗疗效等作用，将日渐成为肿瘤治疗的一个重要环节[42]。已有研究表明益生菌干预能改善化疗、免疫等相关治疗的疗效与不良反应。例如丁酸梭菌可以减少肺癌患者化疗引起的腹泻，降低全身炎症反应[43]。Routy等[44]发现在接受ICIS治疗的NSCLC患者中，以前接受抗生素治疗的患者预后较差。虽然这项研究的重点是抗生素治疗期间肠道微生物群的变化，但预计这些变化也会影响肺部微生物群，从而可能调节局部对肺癌的免疫反应。有研究发现在NSCLC患者术后使用铜绿假单胞菌注射液能显著改患者善的免疫状态，预防术后感染，防止肿瘤的复发和转移[45]。
随着微生物组学研究的不断进展，针对下呼吸道菌群有望成为是治疗呼吸系统疾病，特别是肺癌的一个新突破点。目前已有证据表明，下呼吸道菌群的多样性和相对丰度在肿瘤(甚至分期)和健康状态下有显著差别，然而，肺部微生物群在肺癌发生以及对化疗和免疫治疗中的具体作用机制，益生菌在治疗疾病时的确切疗效及安全性等方面的问题还有待进一步研究。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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