透明细胞为主型肾细胞癌的一线治疗：

①帕博丽珠单抗联合阿昔替尼：帕博丽珠单抗是一种结合于程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）的单克隆抗体。阿昔替尼为新一代 VEGFR1～3 的受体多靶点酪氨酸激酶抑制剂。

随机、对照Ⅲ期研究 KEYNOTE426 评估了帕博利珠单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗转移性肾透明细胞癌的疗效和安全性。入组 861 例患者，随机分为帕博利珠单抗（200mg，静脉滴注，每 3 周 1 次）联合阿昔替尼（5mg，口服，每天 2 次）（432 例）和舒尼替尼组（50mg，口服，每天 1 次，给药 4 周/停药 2 周）（429 例）。与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿昔替尼显著改善了患者的总生存时间（HR=0.53，95% CI 0.38～0.74，P＜0.0001）、中位无进展生存时间（15.1 vs. 11.1 个月，HR=0.69，95% CI 0.57～0.84，P=0.0001）及客观缓解率（59.3％ vs. 35.7％，P＜0.0001）。帕博利珠单抗联合阿昔替尼在所有亚组中都观察到良好的疗效，包括 IMDC 风险组和程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表达亚组。治疗相关的 3～5 级不良事件发生率，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组为 62.9％，舒尼替尼组为 58.1％

②帕博丽珠单抗联合仑伐替尼：仑伐替尼是受体酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制 VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）、VEGFR3（FLT4）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1～4、血小板源性的生长因子受体（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）α、KIT 及 RET，这些激酶除了发挥正常的细胞功能外，还参与到病理血管的生成、肿瘤的生长及进展

随机、对照、Ⅲ期临床研究 KEYNOTE581/CLEAR （Study 307）纳入 1069 例未经治疗的晚期肾透明细胞癌患者，按 1∶1∶1 比例随机分配接受仑伐替尼（20mg，口服，每天 1 次）+帕博利珠单抗（200mg，静脉滴注，每 3 周 1 次）或仑伐替尼（18mg，口服，每天 1 次）+依维莫司（5mg，口服，每天1 次）或舒尼替尼（50mg，口服，每天 1 次，给药 4 周/停药2 周）。结果显示，与舒尼替尼组相比，仑伐替尼联合帕博丽珠单抗组显著延长中位无进展生存（23.9 vs. 9.2 个月，HR=0.39，95% CI 0.32～0.49，P<0.001）；不论患者 PD-L1表达水平，IMDC 风险分层，仑伐替尼联合帕博丽珠单抗均能带来显著的无进展生存时间获益。中位总生存时间均未达到，但与舒尼替尼组相比，仑伐替尼联合帕博丽珠单抗组延长总生存时间（HR=0.66，95% CI 0.49～0.88，P=0.005）。仑伐替尼联合帕博丽珠单抗组有更高的客观缓解率（71.0% vs.36.1%）及更高的完全缓解率（16.1% vs. 4.2%）。≥3 级治疗相关不良反应分别为 71.6%和 58.8%

③纳武利尤单抗联合卡博替尼：纳武利尤单抗是一种抗PD-1 的单克隆抗体。卡博替尼是针对 VEGFR、MET、AXL 等靶点的口服小分子激酶抑制剂。

随机、开放、Ⅲ期临床研究Checkmate 9ER 评估了纳武利尤单抗联合卡博替尼对比舒尼替尼一线治疗转移性肾透明细胞癌的疗效和安全性。入组651 例患者，随机分为纳武利尤单抗（240mg，静脉滴注，每2 周 1 次）联合卡博替尼（40mg，口服，每天 1 次）组（323例）和舒尼替尼（50mg，口服，每天 1 次，给药 4 周/停药 2周）组（328 例）。与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼显著改善了患者的中位无进展生存时间（17.0 vs. 8.3个月，HR=0.52，95% CI 0.43～0.64，P＜0.0001）、中位总生存时间（NR vs. 29.5个月，HR=0.66，95% CI 0.50～0.87，P=0.0034）及客观缓解率（54.8% vs. 28.4%）

④纳武利尤单抗联合伊匹木单抗：伊匹木单抗是一种人类的细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（Cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）的阻断抗体。

CheckMate214 研究是一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究，评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比舒尼替尼一线治疗晚期/转移性中高危肾细胞癌（1082 例）的效果。结果显示在 IMDC 中高危晚期肾细胞癌的一线治疗中，联合治疗组与舒尼替尼组在客观缓解率（42% vs.27%，P<0.001）及中位总生存时间（未达到对 26个月，P<0.001）方面均有明显获益。基于此研究结果，2018年 4 月美国食品药品管理局批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为 IMDC 中高危晚期肾细胞癌的标准一线治疗

⑤培唑帕尼：培唑帕尼是一种能抑制 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、FGFR1、FGFR3、KIT、白介素-2 受体可诱导T 细胞激酶、白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶、穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶的多酪氨酸激酶抑制剂。

培唑帕尼治疗转移性肾细胞癌的临床数据来源于其国际多中心Ⅲ期临床研究，结果显示培唑帕尼的中位无进展生存时间为 11.1 个月，客观缓解率为 30％，显著优于安慰剂对照组，最终生存分析显示中位总生存时间为 22.6 个月。另外一项培唑帕尼与舒尼替尼对照用于转移性肾细胞癌一线治疗的国际多中心Ⅲ期临床研究（COMPARZ 研究），国内多家中心参与了该临床试验，独立评估显示培唑帕尼与舒尼替尼的中位无进展生存时间分别为 8.4 与 9.5 个月，统计学达到非劣效，次要研究终点方面：客观缓解率分别为 31％与25％，中位生存时间分别为 28.4 与 29.3 个月，生活质量评分培唑帕尼优于舒尼替尼。该研究共纳入包含中国受试者在内共计 367 例的亚洲患者，亚组分析显示亚洲患者培唑帕尼治疗组中位无进展生存时间为 8.4 个月，与欧美人群无显著性差异。

培唑帕尼推荐剂量：800mg 口服，每天 1 次，不和食物同服（至少在进餐前 1 小时或后 2 小时）。剂量调整：基线中度肝损伤口服 200mg 每天 1 次。严重肝损伤患者不建议使用。

⑥舒尼替尼：舒尼替尼是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为 VEGFR1～2、PDGFRα、PDGFRβ、c-KIT 以5657及 FMS 样酪氨酸激酶 3（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3），具有抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖的作用。

2007 年 the New England Journal of Medicine 报道舒尼替尼与 TNF-α 1∶1 对比一线治疗转移性肾透明细胞癌Ⅲ期临床研究，共入组 750 例患者，90%患者为 MSKCC 中低度风险，中位无进展生存时间分别为 11 个月和 5 个月（HR 0.42，95% CI 0.32～0.54，P<0.001），客观缓解率分别为 31%和6%（P<0.001），中位生存时间分别为 26.4 个月和 21.8 个月（P=0.051）。从而奠定了舒尼替尼一线治疗肾透明细胞癌的地位。

舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的多中心Ⅳ期临床研究结果显示客观有效率为 31.1％，其中位无进展生存时间为 14.2 个月，中位总生存时间为 30.7 个月。

基于上述临床数据，推荐舒尼替尼用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗，用法为：50mg，每天 1 次口服，4/2方案（服药 4 周，停药 2 周）给药。考虑舒尼替尼 4/2 给药方案血液学毒性不良反应发生率高，可选择 2/1 方案（服药2 周，停药 1 周），耐受性提高，疗效未受影响。

⑦阿昔替尼：2013 年 the Lancet 报道随机对照Ⅲ期临床研究，288 例患者按照阿昔替尼与索拉非尼 2∶1 入组一线治疗晚期肾透明细胞癌，中位无进展生存时间分别为 10.1和 6.5 个月（HR 0.77，95% CI 0.56～1.05）。尽管无进展生存时间延长了 3.6 个月，由于入组例数偏少，统计学无显著差异，但仍表现出阿昔替尼一线治疗肾透明细胞癌的有效性。

基于临床研究数据，推荐阿昔替尼可以作为晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗，具体用法为 5mg，每天 2 次。

⑧卡博替尼：一项Ⅱ期多中心随机研究（CABOSUN）比较了卡博替尼和舒尼替尼一线治疗中危或高危（Heng 氏评分）肾透明细胞癌患者的疗效。157 例患者按照 1∶1 的比例随机接受一线卡博替尼（60mg，每天 1 次）或者舒尼替尼（50mg，4/2 方案）治疗，结果显示卡博替尼组无进展生存时间显著优于舒尼替尼治疗组，两组中位无进展生存时间分别为 8.2与 5.6 个月（P = 0.012），客观缓解率分别为 46％和 18％，总生存时间分别为 30.3 与 21.8 个月。

基于国外临床研究数据，推荐卡博替尼可以作为中高危晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗，具体用法为 60mg，每天1 次

⑨替西罗莫司：替西罗莫司为 mTOR 抑制剂，除了通过抑制 mTOR 信号抗肿瘤作用，还具有抑制血管生成作用，主要抑制缺氧诱导因子 HIF-1 的转录，减少对血管相关生长因子如 VEGF/PDGF/转化生长因子等的刺激，从而达到抑制肿瘤血管生成的作用。

替西罗莫司一线治疗转移性肾细胞癌的Ⅲ期临床数据来自国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究（ARCC 研究），入组患者均为预后评分为高危的患者，结果显示替西罗莫司单药治疗的中位总生存时间为 10.9 个月，中位无进展生存时间为 5.5 个月，明显优于 IFN-α治疗组。一项替西罗莫司治疗59亚洲人群非随机单臂开放性Ⅱ期临床研究，入组了中国、日本及韩国 82 例转移性肾细胞癌患者，结果显示临床获益率为 48％，客观有效率为 11％，中位无进展生存时间时间为7.3 个月。

替西罗莫司未在中国批准上市，但基于上述临床数据，推荐替西罗莫司可以用于晚期透明细胞型肾细胞癌高危患者的一线治疗，用法为：25mg，每周 1 次

⑩细胞因子治疗：细胞因子治疗多集中于早年的研究，主要为 IFN-α和白介素-2。2002 年 JCO 报道经 IFN- α治疗的 463 例晚期肾细胞癌患者的回顾性分析，中位生存时间 13个月，中位进展时间为 4.7 个月，其中高危、中危和低危患者生存时间分别为 5 个月、14 个月和 30 个月。2003 年 Cancer报道了173例转移性肾细胞癌患者经白介素-2为基础治疗的回顾性分析，中位生存时间 13 个月，1 年、3 年和 5 年生存率分别为 92%、61%和 41%。目前细胞因子一般不作为一线首选治疗。

结合我国具体情况，认为对于不能接受靶向药物治疗的转移性肾透明细胞癌患者，可以推荐细胞因子治疗作为替代治疗，其中大剂量白介素-2 可以用于一般情况较好，心肺功能正常的转移性肾透明细胞患者治疗，用法为：1800 万 IU/d皮下注射、每周 5 天、用药 1 周，900 万 IU 每 12 小时 1 次、第 1～2 天，900 万 IU 每天 1 次、第 3～5 天，用药 3 周，休1 周后重复。但高剂量白介素-2 治疗，严重不良反应发生率高，需严密监测。IFN-α的用法为：每次 900 万 IU，皮下注射，3 次/周，共 12 周