导语：女性生殖系统肿瘤WHO分类最新版（第5版）已于2020年秋季在线和传统“蓝皮书”出版。本文重点讨论了关于子宫颈肿瘤从先前的2014版分类中新增的主要内容和变化。新版分类中，由于普通病理学仍然是解读的基石，同时强调了形态学分子方法的重要性。

下面是以图表的格式列出WHO子宫颈肿瘤的分类：

表一：

表二：

表三：

第5版WHO分类对于宫颈的鳞状上皮性肿瘤分为HPV相关型和非HPV相关型两类。（说明1）仅根据组织形态学无法可靠地区分HPV相关型和非HPV相关型SCC，需要进行p16免疫组化染色或HPV检测。目前，虽然非HPV相关型SCC与HPV相关型SCC在治疗上并无差别，但是第5版WHO分类仍建议在病理报告中报告SCC的类型（HPV相关型和非HPV相关型）。（说明2）目前尚未发现子宫颈非HPV相关型的鳞状上皮癌前病变，因此，子宫颈鳞状上皮内病变（squamousintraepitheliallesion，SIL）并不需要特别标注是否与HPV感染相关，绝大部分（>95%）的SIL与HPV感染相关。（说明3）宫颈鳞状细胞癌2014 WHO分类将其分为角化性、非角化性、基底样、湿疣性、乳头状、鳞状移行性、疣状和淋巴上皮瘤样等多种形态学类型，但这些形态学分型缺乏可重复性且没有预后意义。2020 WHO分类将宫颈鳞状细胞癌分成HPV相关型和非HPV相关型肿瘤，上面提到前面的分类作为形态学结构（不是肿瘤类型或亚型）。（说明4）虽然在其他部位，HPV相关型和非HPV相关型的区分具有预后意义，HPV相关型肿瘤总体预后较好，但对于宫颈，这种区分的预后意义还不清楚，因为非HPV相关型鳞状细胞癌非常罕见。2020 WHO也包括了鳞状细胞癌，非特殊性的分类，在p16染色或HPV检测不能获得的情况下能够使用。

第5版WHO分类中子宫颈腺癌及其癌前病变也相应分为HPV相关型腺癌及原位腺癌、非HPV相关型腺癌及原位腺癌，HPV相关型宫颈腺癌的前驱病变主要为原位腺癌，少见的为复层产黏液的上皮内病变；而非HPV相关型原位腺癌是指胃型原位腺癌（胃型AIS）和非典型小叶状宫颈腺体增生。

HPV相关型腺癌，推荐使用Silva系统报告肿瘤的浸润方式，（1）A型（非破坏性浸润）：腺体的境界清楚，有光滑的轮廓，缺乏实性生长方式，没有淋巴管血管浸润。该型临床分期较早，多为ⅠA1和IA2期，预后好。（2）B型（早期或局部破坏性浸润）：个别或小群的肿瘤细胞，从圆形的腺体中分离出来，局部可见促纤维增生或炎细胞浸润性间质反应，可有或无淋巴管血管浸润，淋巴结转移风险为4%。（3）C型（弥漫破坏性浸润）：腺体弥漫浸润性生长，伴广泛促结缔组织增生反应，融合性生长区域>1个4倍视野（5mm）或具有黏液湖、实性和（或）分化较差的成分（结构上高级别）；更易出现淋巴管血管浸润，淋巴结转移率为25%。在C型浸润方式的子宫颈腺癌中，具有微乳头状结构的病变淋巴结转移风险较高；而弥漫破坏性和融合性生长的病变复发风险较高，生存时间较短。

HPV相关型腺癌特点为低倍镜下容易识别的核分裂象和凋亡小体，事实上，由于不是所有HPV相关型腺癌显示明显的核分裂象和凋亡小体，这是这个分类的不足。HPV相关型腺癌几乎总是显示弥漫性p16块状型免疫染色，但偶尔可能继发性缺失或甲基化可有p16全部或局灶性失表达。HPV相关型宫颈腺癌中见到的亚型（不是独立的肿瘤类型）包括普通型和黏液型。普通型定义为肿瘤由具有胞质内黏液的细胞组成，且这种细胞占肿瘤0-50%，还包括绒毛腺管状腺癌和微乳头亚型。黏液性宫颈腺癌武断地定义为伴有胞质内黏液的肿瘤细胞>50%，这个分类包括了复层产黏液的癌（浸润性SMILE），肠型、印戒细胞型和非特殊型。将黏液亚型分出来的理由是它们比普通型有更差的预后。

非HPV相关型腺癌，包括胃型、透明细胞型和中肾管型。而子宫颈原发的子宫内膜样癌和浆液性癌是十分罕见的，第5版WHO分类把这两类均列入“其他腺癌”中。需要严格排除HPV相关型腺癌和其他类似腺癌（如子宫体子宫内膜样癌或浆液性癌蔓延，附件子宫内膜样癌或浆液性癌转移）后才能作出诊断。（1）几乎所有的子宫颈腺癌（98%）都可以根据国际子宫颈腺癌标准和分类（IECC）的建议进行分类和诊断，用HE染色和免疫组化染色的方法将子宫颈腺癌分为HPV相关型和非HPV相关型，这就意味着“其他腺癌”的诊断应该很少使用，这是一种严格排除性的诊断。（2）腺样囊性癌的分类也被除去（腺样基底细胞癌仍然保留），因为这些肿瘤感觉不是代表真正的腺样囊性癌，而是HPV相关型鳞状细胞癌的变异型或具有腺样囊性样形态学的腺癌。（3）毛玻璃细胞癌作为腺鳞癌的一种亚型包括在2014分类中。然而，2020分类中该类型被除去，文中指出“毛玻璃细胞癌虽然是一个用于差分化腺鳞癌的术语，但这个术语没有被推荐”。 （4）校正了对子宫内膜样癌的传统看法。曾认为此型约占宫颈腺癌的5%，绝大多数是HPV-A。其实在第4版WHO分类中就已提出，多数p16阳性的病例实际为普通型宫颈腺癌，因其黏液量少或缺如，而错认为是子宫内膜样癌，属于误诊。第5版WHO再次强调了这一观点，认为真正的子宫内膜样癌，在宫颈绝对少见，仅占1%，为HPV-I宫颈腺癌。常位于宫颈管壁肌层深部，由子宫内膜异位发展而来。宫颈原发性子宫内膜样腺癌被认为来自于宫颈子宫内膜异位症，它们仅在排除子宫体子宫内膜样腺癌时才能诊断。腺癌NOS也包括在其他腺癌章节中，如果可能的话，它们应该分类为HPV相关型或HPV非依赖型。（5）宫颈的浆液性癌，在第4版中作为独立亚型列出，但极其罕见。发生于年轻患者的病例，通常与HPV有关，提示可能为“浆液样”普通型腺癌；而发生与老年患者的病例，伴有TP53突变，与HPV无关，类似于子宫和附件对应的肿瘤，提示可能为子宫或附件同名肿瘤转移而来。第5版中提出，目前存在的普遍共识认为，WHO分类中没有包括宫颈浆液性癌。大多数以前诊断的宫颈浆液性癌可能是具有乳头状结构和高级别核特征（包括微乳头亚型）的普通型HPV相关的宫颈腺癌，或者是输卵管卵巢或子宫内膜浆液性癌的直接侵犯或液滴式转移。（6）第5版强调，HPV-A宫颈腺癌，p16免疫组织化学染色是广泛应用、间接检测高危HPV感染的替代方法，检测到的并非HPV本身。p16检测法操作简便、比较可靠，当存在疑问时，才用HPV基因检测法。高危HPV原位杂交法（DNA或mRNA）可以准确定位感染细胞，PCR法可以用来证实存在HPV感染，因为其检测的是HPV病毒本身。

表四：

表五：

表六：

总之，第5版WHO分类关于宫颈腺癌的更新，改变了过去宫颈腺癌是单一同质性肿瘤的看法，强调其异质性本质，具有HPV-A及HPV-I不同类型，从以组织形态为基础的宫颈腺癌分类调整为以整合HPV状态、形态学、浸润模式及分子标记为准的分类。