导语：ｐ53是妇科恶性病理诊断中常用免疫组化指标，在肿瘤发生发展过程中，或为驱动原因，或为后续结果。随着NGS临床广泛应用，比如子宫内膜癌分子分型，常可见免疫组化蛋白和基因突变不一致情况，困惑颇多。本文尝试对TP53突变与妇科恶性肿瘤关系进行简单介绍。

一、 TP53基因和p53蛋白

1. TP53基因编码p53蛋白。TP53基因位于染色体17p13.1。TP53基因与BRCA1、BRCA2和PTEN等同属抑癌基因。

2.p53蛋白分子量为43.7KDa，但因蛋白条带显示位置为53KDa，故命名为p53蛋白。

3.p53蛋白作为转录调控因子对靶基因进行调控，参与细胞周期调节、凋亡、DNA损伤修复、自噬和干细胞维持等。生理状态下ｐ53蛋白易被水解，故细胞内表达呈低水平。

一、 TP53基因突变

1. TP53基因突变形式和位点

TP53基因常见突变形式为错义突变（多肽链丧失原有功能），其他包括无义突变、移码突变和同义突变等。常见突变位点发生在R175、G245、R248、R249、R273和R282。

1. TP53基因突变频率

人类肿瘤中TP53平均突变频率约为42%，且与肿瘤类型相关。妇科恶性肿瘤中，卵巢浆液性腺癌和子宫癌肉瘤突变频率最高，除此以外，高级别子宫内膜样腺癌和浆液性腺癌TP53突变也较为普遍。

一、 TP53基因突变致p53蛋白抑癌功能丧失和功能获得性突变(gain of function, GOF) 

1.p53蛋白参与细胞周期调节、凋亡、DNA损伤修复、自噬和干细胞维持等抑癌功能丧失

2.功能获得性突变(gain of function, GOF)

2.1 TP53 GOF参与肿瘤发生发展，包括细胞周期调节、侵袭转移、上皮间质转化、代谢、化疗抵抗、基因稳定维持等。

2.2 TP53 GOF还可参与肿瘤血管生成、EMT、ECM重塑和细胞因子分泌

2.3 TP53 GOF还可通过诱导巨噬细胞M1和M2转化，调节肿瘤免疫微环境

四、TP53突变与妇科恶性肿瘤

1.子宫颈癌

p53 蛋白可被HPV E6和 E6AP（E6相关蛋白）复合物降解而失活，故宫颈癌中免疫组化难以检测到p53蛋白。

2.子宫内膜癌

  子宫内膜癌Bokhman分型包括I 型（雌激素依赖型）和 II 型（非雌激素依赖型）。I 型子宫内膜癌常见基因突变包括MMR、PTEN和KRAS。II 型子宫内膜癌，主要指子宫内膜浆液性癌，多与p53突变和HER2/neu扩增有关。

A:野生型p53               B：突变型p53（细胞核阳性）

2.1总体子宫内膜癌中TP53基因突变率约为25%。I 型子宫内膜癌中TP53基因突变率约为10-40%，而II 型子宫内膜癌中TP53基因突变率高达90%。

2.2 免疫组化p53蛋白检测在总体子宫内膜癌中阳性率17-45%。I 型子宫内膜癌中p53蛋白阳性率约为10-44%，而II 型子宫内膜癌中p53蛋白阳性率约高达30-86%。

2.3 TP53基因和P53蛋白不一致的解释

TP53基因为错义突变时，p53蛋白完整，免疫组化可检测。但无义突变和移码突变时，

ｐ53蛋白失活，免疫组化则呈阴性。

3.卵巢癌

上皮性卵巢癌根据形态学和分子遗传学可以分为I 型和II 型。I 型包括低级别浆液性癌、

低级别子宫内膜样癌、黏液性癌等，其常见突变基因为BRAF、KRAS和PTEN。II 型主要包括高级别浆液性癌、高级别子宫内膜样癌、癌肉瘤和未分化癌，其常见突变基因为TP53和BRCA1/2，其中TP53基因突变率高达96%。目前有观点认为II 型卵巢癌认为起源于输卵管上皮。理论依据之一，是在浆液性输卵管上皮内癌（STIC）和卵巢癌组织中发现相同的TP53突变。这与子宫内膜浆液性癌相似。在子宫内膜腺体异型增生（EmGD）、子宫内膜上皮内癌（EIC）、子宫内膜浆液性癌（USC）同步存在TP53基因等位缺失和突变。

以上内容来源：山东省肿瘤医院妇瘤科二病区　于浩