分型、分级、停药原则……临床实用干货都在这里啦！

EGFR-TKI药物相关性肝损伤（ DILI）会影响患者的生活质量，降低患者靶向治疗的依从性，增加停药风险，从而影响治疗效果。因此，应加强对患者的宣教，早期发现并识别肝功能损伤，提前采取相关的预防措施。

EGFR-TKI治疗中应充分权衡抗肿瘤治疗的获益和可能带来的不良反应风险，既避免不必要的剂量减少或者中断治疗从而影响抗癌效果，也避免忽视相关的风险。

TKI相关性DILI诊断仍具挑战

DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后自行恢复，重者危及生命。

TKI相关性DILI目前仍属排他性诊断。

在实践中，对疑似DILI患者，首先要确认患者是否存在肝损伤；其次需排除引起肝损伤的其他病因；最后通过因果关系评来确定肝损伤与可疑药物TKI的因果关系。

DILI临床表现相对无特异性，依旧是根据实验室检查来诊断。

*注ALT：血清谷丙转氨酶；AST：血清谷草转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：谷氨酰转氨酶；

不同TKI药物继发DILI发生率不同。在目前已公布EGFR-TKI相关临床研究中，DILI发生率为5%-55.3%，≥3级的发生率为0.4%-26.3%。

药物性肝毒性不同临床分型亦不同

大多数药物性肝毒性主要表现为肝细胞损伤，受伤的肝细胞漏出转氨酶（AT）使血清转氨酶明显升高；而在胆汁淤积综合征中以碱性磷酸酶（ALP）和胆红素上升为主要表现。

肝损伤分型

ALT：血清谷丙转氨酶；AST：血清谷草转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：谷氨酰转氨酶；ULN：上限；

R＝（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）

肝损伤分级

ALT：血清谷丙转氨酶；TBil：总胆红素；ALP：碱性磷酸酶；ULN：上限；INR：国际标准化比值；PTA：凝血酶原活动度；DILI：药物性肝损伤

肝毒性导致TKI停药的原则

对于大多数DILI，目前尚无特异性治疗药物，通常及时按停药标准停用肝损伤药物是最有效的手段，但临床上仍需充分权衡停药引起的原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。

由于在多数人群中机体对药物的肝毒性可产生适应，临床上很常见ALT和AST暂时性波动，因此，多数情况下血清ALT或AST升高而无症状者并非是必须立即停药的指征。但出现下列情况之一：

①血清ALT或AST>8×ULN；

②ALT或AST>5×ULN，持续2周；

③ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1. 5；

④ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞增多（>5%）

有诱发急性肝功能衰竭的征象，宜立即停药。

TKI相关性DILI药物治疗

适当应用保肝药物：重型成人患者可首选N-乙酰半胱氨酸（NAC），临床越早应用效果越好；总胆红素升高为主肝损伤选熊去氧胆酸及腺苷蛋氨酸、还原性谷胱甘肽0.6-1.2g/d肌注或静滴治疗；ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型肝损伤选异甘草酸镁；

糖皮质激素仅限用于超敏或自身免疫征象明显、且停用EGFR-TKI后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者；

轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）；

急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时血浆置换和/或紧急肝移植。

如何预防肝毒性发生？

用药前：

认真阅读说明书，了解药物肝毒性的整体情况，包括了用药禁忌和相关注意事项；尽可能避免有肝脏毒性药物联用；对有肝脏基础疾病的高危人群慎用肝毒性药物。

用药后：

严密监测肝损伤的发生，定期进行肝脏生化指标检测；对既往治疗后出现肝损伤的患者应个体化调整所用药物及剂量；联合应用CYP3A4酶抑制剂或诱导剂，应对EGFR-TKI进行剂量调整。

参考文献：

[1].胡洁, 林丽珠, 骆肖群,等. EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J]. 中国肺癌杂志, 2019.

[2].王碧芸, 葛睿, 江泽飞,等. 乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10):798-806.