驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选靶向治疗，驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者的首选免疫治疗，基于各种指南推荐，两种治疗策略的选择已“毋庸置疑”。然而就目前的靶向药物治疗而言，经过一段时间的治疗以后也会发生耐药，奥希替尼也不例外。

奥希替尼目前广泛应用于临床，截至2021-6月，奥希替尼在我国及国际获批的适应症。

本文就奥希替尼治疗耐药后的治疗策略进行汇总。

首先，来看奥希替尼的耐药机制。

研究发现，奥希替尼的耐药机制也可以分为 EGFR 依赖机制，EGFR 非依赖机制和组织学类型转化等其他机制。需要强调的是，奥西替尼一线应用，和在 T790M 出现后的后线应用，二者耐药机制并不完全相同。

三代TKI一线应用时，EGFR 依赖性耐药途径发生率比较低，其中最常见的是 C797S 耐药突变，只占全部耐药机制的 7%。而 EGFR 非依赖途径也即旁路活化比较常见，其中最常见的是 MET 扩增，占到 15%，另外还有其他基因的扩增，突变，融合等。一线应用时组织学转化表型改变的发生率也比较高，可以见到小细胞肺癌（SCLC）转化，鳞癌转化，肉瘤转化等情况。

而三代药二线应用的耐药机制和一线应用不太相同。10%～26% 出现了 C797S 等 EGFR 三次突变，比例高于一线应用。旁路化和表型转化的比例也不尽相同。另外二线应用时，部分患者 T790M 突变依旧保留，而 43% 的患者出现了 T790M 丢失，T790M 丢失可能更容易出现旁路活化的耐药机制。

了解耐药机制后，再看经奥西替尼治疗耐药后测处理策略。

耐药后的进展模式主要依据进展部位和是否为寡进展分为以下两种类型。寡进展和CNS的进展：局部孤立病灶进展者或中枢神经系统病灶进展。广泛进展：全身或和多部位病灶明显进展。应对策略可以分为两个维度，一个是临床维度，根据有无症状和进展模式来处理，另一个是分子机制维度，根据具体的分子耐药机制来制定后续治疗策略。

奥希替尼耐药后的治疗策略汇总

(1) 如果患者病灶缓慢增大，没有症状的恶化，可以继续使用三代 TKI，暂时不更换治疗手段，但是要严密监测，一旦突然出现快速进展可以及时发现；

(2) 对于原病灶变化不大，出现了其他部位的寡转移，而且没有症状恶化的患者，可以继续三代药的治疗，加上局部病灶治疗；

2021年CSCO非小细胞指南IV期EGFR敏感突变耐药后治疗

(3) 对于出现多发转移，或者原病灶快速增大，症状恶化的患者要及时更改治疗策略，换用新的治疗手段。

根据耐药机制制定策略则是更为根本的治疗方式。首先患者进展时要尽量进行二次活检，有助于进行基因检测明确耐药机制，无法获取组织时也可以用血检来替代，但是准确性略差一些。

在对奥希替尼耐药的患者进行的基因检测中，C797S继发突变是常见的耐药突变，占比15%-20%。分顺势突变和反式突变。

（4）单纯C797S突变，一代TKI可逆转耐药

（5）反式 C797S 突变是指 C797S 和 T790M 突变在相同等位基因上，可以考虑一代联合三代药物治疗。

吴一龙教授团队在全球首次在临床上证实了一代联合三代可以有效克制C797S反式突变。（病例概况如下）

（6）顺式突变，也就是 C797S 和 T790M 突变在不同等位基因上，布加替尼联合西妥昔单抗可能有效。

在一项回顾性队列研究中，15 例顺式突变患者接受布加替尼+西妥昔单抗治疗的 ORR（60% vs 10%），疾病控制率（DCR，100% vs 60%）和中位 PFS（14 个月 vs 3 个月）显著优于化疗。

（7）MET扩增是EGFR靶向耐药的常见原因，约占10%-15%左右。如果出现 MET 扩增，可以在奥希替尼的基础上加用 MET 抑制剂。TATTON 研究中，耐药后患者使用奥希替尼+赛沃替尼的 ORR 达到 30%。

（8）如果出现 HER2 扩增，可使用抗 HER2 药物比如 DS-8201。

2021年初在新英格兰医学杂志发布了一篇研究， DS8201在HER2阳性肺癌里展示出非常好的疗效，对于经过标准化疗后病情进展的患者，仍可以达到55%的治疗应答率，中位无进展生存期达到了8.2个月，中位总生存时间达到了17.8个月。无论HER2基因是点突变，扩增还是过量表达，患者都可能从DS-8201的治疗里获益。

（9） 如果出现 BRAF 突变或扩增，可以加用抗 BRAF 药物达拉非尼。

（10）小细胞转化，也是奥希替尼耐药机制之一。出现 SCLC 转化则应按照 SCLC 治疗，铂类为基础的化疗如 EP 方案或者紫杉醇都取得了比较好的反应率。

（11）JNJ-6372

2020年3月10日，FDA授予肺癌新药JNJ-6372突破性的治疗称号，用于治疗EGFR外显子20插入突变且铂类化疗后持续进展的转移性非小细胞肺癌患者。该药是一种新型的EGFR-MET双特异性抗体，靶向激活和耐药的EGFR和MET突变和扩增，使具有使外显子20突变插入的患者受益的潜力。

（12） 拉泽替尼（Lazetinib）

拉泽替尼（Lazetinib）是在韩国获批上市的第三代EGFR靶向药，适应症为用于既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。最新研究数据显示拉泽替尼+Amivantamab（JNJ-372）可治疗奥希替尼耐药患者。

Ⅰ期CHRYSALIS研究评估了amivantamab单药治疗、amivantamab+拉泽替尼用于166名奥希替尼治疗进展的EGFR突变NSCLC患者。根据2021年ASCO公布的研究结果显示：Amivantamab和Lazertinib联合治疗方案在奥希替尼耐药、未接受化疗的患者中，应答率为36％。

（13）安罗替尼

在ALTER0303研究中，用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中，相比安慰剂，安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间（OS），9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS，5.37个月 vs 1.40个月。亚组分析显示，EGFR患者用安罗替尼治疗也可以取得显著的PFS和OS获益。

（14）奥希替尼剂量加倍：160mg/天

BLOOM试验纳入了21例EGFR19/21突变的软脑膜转移患者（既往中位治疗线数=3，都用过EGFR靶药），使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例。结果显示，经确认的软脑膜ORR为33.33%，DCR达到76.19%。

（15） U3-1402（针对HER3靶向药）

2020 WCLC报告了一项I期临床研究（NCT03260491），评估晚期EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKIs奥希替尼治疗和铂类化疗失败后使用HER3抑制剂U3-1402（patritumab-deruxtecan，5.6 mg/kg）治疗的安全性和有效性。中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5个月,55%的患者仍然在继续治疗，疗效图瀑布图如下所示：一例患者达到CR，13例患者确认为PR，3例PR患者待确认。

（16） 化疗±奥希替尼用于奥希替尼一线治疗后进展、EGFR突变阳性NSCLC患者的临床III期COMPEL研究设计（2021世界肺癌大会摘要号P47.11）

COMPEL研究是一项随机、双盲的临床Ⅲ期研究，旨在评估化疗+奥希替尼或化疗+安慰剂方案，用于奥希替尼一线治疗后病情进展（非CNS进展）EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性。患者入组预计将于2021年4月完成，研究结果预计于2024年9月报告。

（17）免疫治疗EGFR-TKI耐药后的应用

1）11月19日，在2021 ESMO Asia会议中上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授公布了信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗生物类似物）及化疗用于EGFR-TKI治疗失败（含甲磺酸奥希替尼耐药）的 EGFR 突变非鳞状NSCLC的一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究（ORIENT-31）第一次期中分析结果。

ORIENT-31研究是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，旨在比较信迪利单抗联合或不联合达攸同及化疗用于经 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。其主要研究终点为 BIRRC评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。

这项研究共计划入组 480 例。入组受试者包括一、二代 EGFR TKI 治疗进展且 T790M 阴性受试者，以及三线 EGFR-TKI 治疗后进展者。受试者按照 1:1:1 随机入组，分别接受A组：达伯舒+达攸同+化疗（培美曲塞+顺铂），或B组：达伯舒+安慰剂 2+化疗，或C组：安慰剂 1+安慰剂 2+化疗。联合治疗 4 周期后，分别继续接受维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。

第一次中期分析的数据截止点（2021年7月31日，中位随访9.8m），444名患者被随机分组（A/B/C组，148/145/151）。中位年龄为57岁。36.0%的患者有脑转移。此前，63.7%的EGFR T790M阴性患者接受第一代或第二代TKI，28.2%的EGFR T790M阳性患者先接受第一代或第二代，然后是第三代TKI，8.1%的患者一线使用第三代TKI。

由独立数据监察委员会（iDMC）进行的第一次期中分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，基于盲态独立影像评估委员会（BIRRC）评估，结果显示：

备注：A组：达伯舒+达攸同+化疗（培美曲塞+顺铂），或B组：达伯舒+安慰剂 2+化疗，或C组：安慰剂 1+安慰剂 2+化疗

主要研究终点：IRRC评估的PFS中位数（95%可信区间）A组为6.9m（6.0,9.3），B组为5.6m（4.7,6.9），C组为4.3m（4.1,5.4）。A组与C组相比，PFS显著延长（HR 0.464,95%可信区间：0.337,0.639；p<0.0001）。与C组相比，B组显示出PFS获益的趋势（HR 0.750，95%可信区间：0.555，1.013；p=0.0584）。A组与B组的无效性分析没有跨越无效性边界（HR0.726，95%CI:0.528，0.998）。

次要研究终点：A组、B组和C组确认的ORR分别为43.9%、33.1%和25.2%。

安全性方面：A组、B组和C组≥3不良事件发生率分别为54.7%、39.3%和51.0%。

2）IMpower150研究是一项旨在探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及卡铂紫杉醇（ABCP）一线治疗晚期非鳞NSCLC的随机对照Ⅲ期临床试验。主要研究终点为意向性治疗人群野生型（ITT-WT）患者和Teff-high WT患者的无进展生存（PFS），以及ITT-WT人群的OS。

2020年4月AACR会议上更新了EGFR敏感突变患者的中位OS数据。在EGFR敏感突变的患者中，ABCP组对比BCP组，中位OS提高了11.3个月，29.4个月 vs 18.1个月，HR=0.6（95%CI:0.31,1.14）。各组间较少的入组人数及占比可能影响了统计学效能（ABCP组26例，BCP组32例）。从ABCP组与BCP组的生存曲线可以明显看到，两组在治疗初期生存曲线就有清晰的分离，提示有明显的获益趋势。此外，在EGFR敏感突变的患者中，ACP组较BCP组未观察到OS获益。

IMpower150研究是目前唯一免疫联合治疗在EGFR敏感突变亚组NSCLC患者中OS获益的随机前瞻性Ⅲ期临床试验。对于EGFR TKI治疗失败的后线治疗，在贝伐珠单抗+化疗的标准疗法基础上联合阿替利珠单抗，将成为一种新的治疗选择。

2021奥希替尼耐药解决方案

奥希替尼作为三代EGFR-TKI的代表，有着丰富的耐药处理研究布局和众多突破性研究成果，根据基因测序等检查结果，可耐药患者制定合适的治疗方案。