文章来源：中国临床医生杂志
第一作者：张金华
癌性疼痛（cancer pain）是指由癌症本身或癌症治疗所引起的疼痛。癌痛是癌症患者最常见症状之 一，在 66%的癌症患者中普遍存在 [1]。2021 年 2 月 26日，美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）发布的新版 NCCN 成人癌痛临床实践指南（以下简称“新指南”）在疼痛管理、用药安全、不良反应的处理等方面进行细节完善。
1 疼痛定义
新指南将疼痛定义由“一种与实际或潜在的组织损伤有关的，或是这种损伤所引起的不愉快感觉和情绪体验”修正为“一种与实际或潜在组织损伤相关，或类似的不愉快的感觉和情感体验。”
2 阿片类药物初治及耐受患者的疼痛处理
新指南提出：“如果疼痛持续存在，考虑定期使用止痛药”。对于阿片类药物耐受的中重度疼痛患者，新指南强调：“如果每天持续需要4 剂或更多剂量的短效阿片类药物，考虑在每天总剂量的基础上增加一种长效阿片类药物或增加长效阿片类药物的剂量”。短效阿片类药物常用于滴定和解救爆发痛， 对于维持性治疗，长效阿片类药物效用更为明显 [2]。
3 疼痛危象的处理
在疼痛危象的处理中，在原先口服、静脉推注、患者自控镇痛等给药途径的基础上，新指南增加 “皮下注射（30min 达到峰值）可替代静注”这一处理方法。特别强调：对于存在危险因素（例如肝 / 肾 功能减退、慢性肺部疾病、上呼吸道损伤、睡眠呼吸暂停和一般情况差）的患者，给药剂量和滴定应谨慎。与年轻人相比，老年人肾排出药物的比率及能力改变，会最终导致老年人对药物的清除率降低，药物血浆浓度升高，随着老年癌症患者的整体机能变化，在癌痛管理及用药安全上的复杂性也有所增加 [3]。
4 持续监护
对于需要持续治疗并监护的患者，要向其说明下列内容的重要性：①遵循制订的疼痛计划；②安排 和保持门诊预约；③如果疼痛加重或无法有效控制不 良反应时，应与医生联系，包括提供非工作时间辅助以促进镇痛剂滴定；④镇痛药的安全处理、储存和配置；⑤考虑使用疼痛日记，以促进患者和医务人员之间的沟通。2002 年，WHO就提出癌痛患者自我管理以及定期随访是治疗慢性癌痛的关键 [4]，在成人癌痛临床实践指南中的首次提出，验证了其可行性及有效性。
5 非甾体消炎药处方
在临床应用非甾体抗炎药时，新指南对药物用量进行了更加精准的量化：①非乙酰化水杨酸 2～3g/d，分2次或3次用药。②塞来昔布，剂量每日最多为 200mg，每日2次。此外，不抑制血小板聚集的药物中，新增“非处方药水杨酸镁”。在用药安全方面，新指南指出：对于非甾体消炎药毒性的监测，不再需要重复评估“粪便隐血试验”这一临床指标，删减“每 3 个月重复1次，以保证安全性”的描述；在预防性或治疗性抗凝背景下，避免使用口服非甾体消炎药，塞来昔布也可能对该人群有关。③所有非甾体消炎药全身给药都与肾脏毒性相关。使用非甾体消炎药剂量达到一定水平以上时 , 再增加用药剂量并不能增强其止痛效果 , 可是药物毒性反应将明显增加 [5]。非甾体消炎药主要通过抑制环氧合酶催化生成的环氧合酶对胃肠道产生不良反应，同时抑制环氧合酶功能，可以抑制血小板的聚集，进而增加消化道出血的可能性，加重消化道溃疡。对于具有消化性溃疡史、酗酒史或者器官功能障碍（如肝功能障碍）的老年患者而言，非甾体消炎药易引起消化系统的不良反应，如加重消化性溃疡，长期使用则会造成胃黏膜损伤等 [6]。
6 神经病理性疼痛的辅助镇痛药物
在临床应用辅助镇痛药物时，新指南指出：①与阿片类药物一样，辅助镇痛药的疗效可能会因神经病理性疼痛的病因以及患者个体差异而有所不同。②使用某一特定类别中的一种药物不能有效控制疼痛并不意味着整个类别的药物都无效。③对存在肾功能和 / 或肝功能不全的患者，使用辅助镇痛药5- 羟色胺-去甲肾上 腺素再摄取抑制剂时，需要调整剂量。④若每日使用 5%利多卡因贴片用于疼痛部位，随着时间的推移，连续应用于特定区域可能会增加皮肤损伤的可能性。
7 阿片类药物的用药原则、处方、滴定/维持和安全性
新指南在应用阿片类药物的一般原则中强调：①对于存在危险因素（例如肝 / 肾功能减退、慢性肺病、上呼吸道受损、睡眠呼吸暂停和一般情况差）的患者，给药剂量和滴定应谨慎。②当需要更高剂量的止痛药物时，则由阿片类及其他药物（如阿司匹林或对乙酰氨基酚）复方制剂转换为单纯阿片类药物，以便优化两种药物的滴定。
当阿片类药物在维持性治疗应用中，新指南也做出如下调整：①对于解救剂量的应用描述中：可根据需要多达每 3～4h 给予短效阿片类药物来解救，不再是2020版的“最多每1h”。②对于疼痛控制不充分的处理，不再仅限于“对于常规使用”。③处理无法控制的疼痛时，不再使用此原则：当疼痛总是不能被按时的阿片类药物方案控制，可能可以通过调整按时阿片类药物剂量进行管理。④在考虑应用芬太尼透皮贴剂时，需要阿片类药物的风险评估 和缓解策略认证。⑤除了监测患者 / 家属异常行为， 新指南指出“要继续监测患者的阿片类药物不良反应”。在可能需要减少阿片类药物剂量的情况中，还包括“肿瘤治疗有效”。当患者发生无法控制的阿片类药物不良反应时，新指南对不良反应的处理进行了更为精准和全面的描述，如果疼痛评分为3分（轻 度），考虑向下进行剂量滴定，减量 10% ～ 25% 并重新评估。需要密切随访，以确保疼痛不会加剧， 并且患者不会出现戒断症状。阿片类药物使用障碍（opioid use disorder，OUD）是一种慢性疾病，药物辅助治疗仍是 OUD 的最佳治疗选择，目前主要有三 类用于治疗OUD 的药物：全阿片激动剂、部分阿片激动剂和阿片拮抗剂，目前美国FDA 批准的维持治疗 OUD 的药物是美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮 [7]。
新指南对“保护患者安全性和最大程度降低长期使用阿片类药物患者误用和滥用风险的策略”做了重大调整。面对所有接受阿片类镇痛药患者时，可采取以下几项策略降低风险：①发生呼吸抑制和镇静时，考虑由照护者开具纳洛酮处方；确保对照护者进行纳洛酮适应证和用法的教育；告知患者/照护人员如果使用了纳洛酮，则拨打急救电话。②建 议患者在镇痛药日记中，记录药物的剂量和/或数量以及服用日期和时间，可使用药片计数帮助正确使用药物。在基线和治疗期间进行尿液药物检测，以 帮助记录阿片类镇痛剂的依从性、检测非法药物使用和识别阿片类药物的转移。通过免疫测定法进行的尿液药物检测易出现假阳性/假阴性。对于非预期结果，应进行验证性检测和/或咨询专业人员。
面对高危患者，即存在一种或多种阿片类药物误用和滥用风险因素的患者可能从额外的教育和支持服务中获益。行为和认知-行为干预可能增加患者实施解决问题策略的能力，并减少可改变的风险因素的影响：①如果可能，增加每周门诊就诊频率和/或减少每次处方的药物数量；②考虑更早转诊至介入疼痛科，以最大限度地用非阿片类药物的来控制 疼痛；③考虑转诊至多学科团队；④告知高危患者，阿片类药物的继续治疗取决于适当、安全地使用处方镇痛药；⑤考虑使用可编程的电子药物分配器。
在阿片类药物用药安全方面，新指南提供了新的参考：①将氢吗啡酮的转换系数（静脉 - 口服）由“5”修正为“2.5 ～ 5”，曲马朵的镇痛持续时间精准的量化为“6h”。②对于正在服用选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂的患者，由于存在发生 5- 羟色胺综 合征的风险，也应谨慎使用或避免使用曲马朵和他喷他多。③从一种阿片类药物转换为另一种阿片类药物时，由原来“计算目前 24h 有效控制所需服用的阿片类药物的总量”调整为“计算目前 24h 所需服用的阿片类药物的总量” ；如果之前的剂量无效，不再给予“或加量 25%”的处理方式。④在使用芬太尼贴剂前，疼痛应当已经通过使用一种阿片类药物得到了相对良好的控制，不再局限于之前的“短效” 阿片类药物。⑤在口服美沙酮的注意事项中，不仅在开始使用美沙酮之前，在每次剂量滴定前，都应考虑进行心电图检查 , 如果QTc异常延长，也要考虑其他药物的影响。⑥对于肾功能不全的患者，美沙酮可能比其他阿片类药物更适合用于疼痛控制，因美沙酮没有经肾脏清除的活性代谢产物。⑦当患者由口服吗啡转换为口服美沙酮时，可以考虑“继续使用短效阿片类药物处理爆发痛”，不再是“考虑继续按需口服吗啡 30mg 以缓解爆发痛或用3天转换”。
8 阿片类药物不良反应的处理
8.1 便秘 ①要根据个人排便习惯进行调整。②番泻叶的使用由“每天早晨 2 片”调整为“每天 2 片”，聚乙二醇由“每日2次”减为“每日1～2次”。③多库酯钠由“可能不能获益”精确为“不能获益”。④比沙可啶剂量精准量化为 5～15mg 口服或10mg 直肠栓剂、灌肠。
8.2 恶心 除了排查是否有中枢神经系统病变、化 疗、放疗、高钙血症等因素外，还应评估是否有肠梗阻。不再考虑用地塞米松止吐。
8.3 瘙痒 ①如果瘙痒与皮疹、荨麻疹或呼吸急促相关，需考虑过敏反应，并重新考虑阿片类药物的选择。②考虑使用抗组胺药，如西替利嗪、苯海拉明、异丙嗪、羟嗪。③评估其他原因（如其他药物引起）。如果瘙痒持续存在，对症治疗失败，可考虑换用另一种阿片类药物；考虑在镇痛方案中增加小剂量混合激动拮抗剂，纳布啡 0.5～1mg，按需每 6h 静脉给药；考虑持续滴注纳洛酮 0.25µg/（kg·h）， 最大可调整至 1µg/（kg·h），以减轻瘙痒且不减弱镇痛效果；考虑使用昂丹司琼 4～8mg，按需给药。
8.4 运动和认知受损 在同步联合治疗和有叠加镇静作用时要特别注意，尤其是与苯二氮类药物和加巴喷丁一起使用时。
8.5 呼吸抑制 新指南提出不要忘记评估透皮制剂 （比如被遗忘的芬太尼贴剂），如果使用纳洛酮，告知患者 / 照护者需要拨打急救电话。
8.6 过度镇静 新指南提出可使用“PASERO 阿片类药物镇静量表”等工具进行评估，如果发生显著或非预期的镇静，需排除导致过度镇静的其他原因（如其他镇静药物、高钙血症、脱水、感染、缺氧）。如果镇静是由阿片类药物引起，考虑减少每次给药剂量、增加给药频率以降低阿片类药物峰浓度。
9 其他问题
①预期存在操作相关性疼痛时，应给予补充剂量的镇痛药；若途径为口服，则在操作前 60min 给 药，静脉则提前15min。②对比2020版指南，新指南不再包括咽炎和食管炎引起的疼痛。对于口腔黏膜炎引起的疼痛，新指南指出可用加巴喷丁口服或 液体制剂。③转诊于介入科的主要指征新增“希望避免或限制阿片类药物的全身给药”。关于骨痛的具体疗法不在本指南范围内。④相同适应证给予同一 种药物并且剂量相同，不同患者可能反应不同，这往往是由于影响药物代谢的基因改变进而导致药物在患者体内分布的内在差异。这些差异可能导致镇 痛疗效很小或没有镇痛效果或出现显著的不良反应。 遗传因素可通过药代学或药效学途径影响对阿片类药物的镇痛反应。在镇痛药物治疗开始前或镇痛药物治疗期间，如果发现或怀疑存在毒性或缺乏镇痛 反应，可以考虑进行药物基因组检测。考虑咨询临床药师或临床药物基因组学专家，根据对药物基因组学检测结果的解读和评估来协助药物选择和剂量调整。⑤在已知为CYP2D6 超快代谢型患者中避免使用可待因和曲马朵，因为它们具有增加毒性的风险。如果确定患者为CYP2D6UM，需换用另一种阿片类药物（吗啡，羟吗啡酮或氢吗啡酮）和 / 或考虑使用非阿片类镇痛药。在已知为低代谢型的患者中避免使用可待因和曲马朵，因为缺乏镇痛作用。如果确定患者为CYP2D6低代谢型，需换用另一种阿片类药物（吗啡、羟吗啡酮或氢吗啡酮）。不建议使用曲马朵替代可待因。监测中代谢型患者的可待因和曲马朵的使用情况，可获得最佳疗效，并在必要时提供替代镇痛药。⑥ CYP2C19 低代谢型和超快代谢型 , 考虑使用多塞平和阿米替林的替代药物，例如去甲替林或地昔帕明； CYP2D6 超快代谢型考虑使用阿米替林的替代药物，考虑降低阿米替林的起始剂量或减量50%。⑦ CYP2C9 低代谢型考虑使用塞来昔布或布洛芬的替代药物，或以最低推荐起始剂量的25%～50%开始治疗（即减少50%～75%的剂量），并谨慎进行剂量滴定。CYP2C9 中代谢型或低代谢型，考虑使用美洛昔康的替代药物。
有研究表明，CYP2D6 或 µ 阿片受体基因功能障碍的患者属于高危，约占总人口的 14%，这类患者最好使用非阿片类药物治疗；CYP2D6或µ阿片受体基因低于正常的患者属于中危，约占总人口的 48%，这类患者可以通过剂量监测进行疼痛管理；功能性 CYP2D6和µ阿片受体基因的患者属于低危，约占总人口的 38%，这类患者应该接受阿片类药物治疗[8]。基因多态性已经被证明是药物反应可变性的主要原因之一 [9]。µ 阿片受体基因的遗传变异可能导致个体间吗啡消耗量的差异，与吗啡和其他阿片类药物代谢过程 相关的多态性与阿片类药物滴定和种族亚组差异相关，在人体研究中，儿茶酚氧位甲基转移酶基因型会影响阿片类药物在不同环境下对急性和慢性疼痛的疗效 [8-9]。
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