背景
前列腺特异性膜抗原(prostate -specific membrane antigen, PSMA)是一种较PSA更加敏感和特异的前列腺癌肿瘤标记物[1]，已被开发用于前列腺癌的精确诊断、检测复发以及靶向治疗。其中，放射性核素(尤其是68Ga)标记的PSMA小分子抑制剂在PET显像中得到了广泛的应用。68Ga-PSMA PET是一种基于PSMA分子成像的影像学诊断技术[2]，可以在前列腺癌原发与复发的早期，在分子层面特异性地识别和定位肿瘤病灶,进而对疾病进行准确地评估。接下来和大家分享一下今年欧洲泌尿外科年会(EAU2020)中68Ga-PSMA PET在前列腺肿瘤应用中的研究汇总。
1. 68Ga-PSMA PET在疾病诊断中的应用
多参数MRI和68Ga-PSMA PET /MRI在确定根治性前列腺切除术标本中指标肿瘤位置中的作用
Uğur Coşar教授通过分析肿瘤的组织病理结果，比较和评估68Ga-PSMA PET/MRI和多参数MRI (multiparametric MRI, mpMRI)对前列腺癌的诊断准确性。该研究在2017年至2019年间，纳入了64名接受前列腺癌根治术（radical prostatectomy, RP）术后的患者，随后根据mpMRI和68Ga-PSMA PET/MRI进行初步分期。所有活检和RP标本由泌尿病理科专家分析。通过肿瘤的级别、长度、体积、手术切缘阳性和前列腺外侧受累来绘制“指数肿瘤”。分别由放射科医生、核医学医生和泌尿病理科专家在mpMRI上绘制病变边界，在68Ga-PSMA PET/MRI上的病理学改变，以及标本的“指数肿瘤”。
研究发现mpMRI和68Ga-PSMA PET/MRI的敏感性、特异性和准确性分别为55.7%、91.8%、78.1%和60.8%、94.3%、83.5%，上述结果表明68Ga-PSMA PET/MRI的敏感性和特异性均高于mpMRI。然而，并未发现显著的统计学差异（p=0.464）。与mpMRI和68Ga-PSMA PET/MRI相比，联合成像具有更高的诊断准确率（AUC的变化分别为0.084和0.046，p<0.001和p=0.028），而mpMRI和68Ga-PSMA PET/MRI相比，两者之间无统计学差异（AUC:0.38，p=0.246）。
该研究认为，上述结果需要未来具有更多患者的前瞻性研究进一步验证。对于前列腺癌的诊断和病灶清除治疗的指导，mpMRI和68Ga-PSMA PET/MRI成像方法的联合应用更为合理。
2. 68Ga-PSMA PET在预测肿瘤分期与预后中的应用
2.1肿瘤分期的预测
mpMR 和 68Ga-PSMA PET能预测 pT3–pT4 疾病吗？
一项回顾性研究通过于2016年5月至2019年8月期间收集40例病理检查为pT3-4期前列腺癌患者的基本信息，以及mpMRI和68Ga-PSMA PET/CT的检查数据。分析探究mpMRI和68Ga-PSMA PET/CT能否在患者接受根治性前列腺切除术前预测病理分期为pT3 – pT4的前列腺癌。结果发现，5例术前mpMRI不能准确定位显性肿瘤，其中3例有PSMA；3例术前68Ga-PSMA PET/CT不能准确定位显性肿瘤，其中1例有PSMA。
结果发现，mpMRI对pT3-4期前列腺癌的预测不劣于68Ga-PSMA PET/CT；68Ga-PSMA PET/CT在检测淋巴结侵袭方面优于mpMRI。mpMRI与68Ga-PSMA PET/CT联合应用可100%准确定位显性病灶。
2.2肿瘤预后的预测
PSMA PET/CT 阳性提示前列腺癌根治术后生化复发患者更具侵袭性的疾病进展
68Ga-PSMA PET/CT是一种将接受RP后生化复发（biochemical recurrence, BCR）的前列腺癌（PCa）患者再次分期的极佳工具。然而，其预后作用尚不清楚，而且尚不确定68Ga-PSMA PET/CT结果阳性的男性是否可能生化复发。为此，研究在2016年至2019年间，纳入了113名在单中心接受68Ga-PSMA PET/CT扫描的患者，RP术后两次PSA值≥0.2ng/ml定义为BCR。根据每位治疗医师的判断，在随访期间进行68Ga-PSMA PET/CT以及附加影像学检查。所有患者均在同一个研究中心进行影像学检查。Logistic回归分析评估阳性PET/CT扫描的预测因素。比较68Ga-PSMA PET/CT扫描阳性与阴性患者的挽救放疗（sRT）、雄激素剥夺治疗（ADT）和挽救性淋巴结清扫（SLND）的发生率。Kaplan-Meier分析根据68Ga-PSMA PET/CT扫描状态分析评估疾病进展时间。Cox回归分析在校正混杂因素后，评估了68Ga-PSMA PET/CT阳性对进展的影响。
结果显示，68Ga-PSMA PET/CT扫描阳性代表疾病进展的不利预后因素。相反，68Ga-PSMA PET/CT扫描阴性表明即使在没有挽救治疗的情况下，2年随访BCR的可能性也相对较低。这也间接地支持了高强度的挽救治疗对68Ga-PSMA PET/CT阳性的男性患者是有必要的。
3. 68Ga-PSMA PET在指导肿瘤治疗与管理中的应用
一项前瞻性单组临床试验中68Ga-PSMA PET对生化复发前列腺癌管理的影响
已知68Ga-PSMA PET对前列腺癌进行分期，具有较高的准确性。此外，病灶部位和范围严格指导前列腺癌生化复发的治疗方式。同时近期一项研究68Ga-PSMA PET对原发分期或生化复发前列腺癌患者治疗管理的影响的meta分析报告了大约一半患者的治疗方式发生了转变，但结果发现实验在PSA水平、PET阳性和转变的定义上存在相当大的异质性[3]。
为了更好地做好治疗决策，研究根据68Ga-PSMA PET对前列腺癌定义的不同分期，来决定预期治疗和现行治疗方式的改变。此外，该研究的次要终点是评估68Ga-PSMA PET对生化复发前列腺癌诊断和治疗的影响。研究入组了382名患有前列腺腺癌并伴有生化复发的患者，将前列腺切除术后6周以上患者的PSA≥0.2 ng/mL或PSA升高至2 ng/mL或高于放射治疗后的最低点定义为生化复发。同时采用基于图像的TNM分期系统(PROMISE)对复发区域进行图像判读：前列腺、前列腺床和精囊残留(Tr)、盆腔淋巴结(N1)（髂内、闭孔、髂外、直肠周围、骶前、髂总、其他）、盆腔外淋巴结 (M1a)（腹膜后、腹股沟、胸部、其他）、骨骼 (M1b)、和内脏器官 (M1c)。模式内转变被认为是微小变化；除了辅助ADT从局部治疗中添加/移除被定义为微小变化外，其他模式间转变被定义为重大变化；全身治疗的转变被定义为重大变化。同时询问转诊医生是否实施了其预期的治疗方式。
研究发现，260/382 (68%) 例患者的预期治疗方式发生了改变。176/382例(46%)患者的预期治疗转变被定义为重大改变。根据研究程序的要求，PSMA PET共阻止了150项预期诊断试验，主要是 CT (n = 43，29%)和骨扫描/NaF-PET (n = 52，35%)；共启动了73项试验，其中大部分为穿刺治疗（n=44，60%）。
该研究结果被转诊医生所接受，并使得超过半数以上生化复发前列腺癌患者的治疗管理方式发生改变。治疗管理方式与PET所发现疾病的位置保持一致，例如针对局部疾病的局灶或挽救治疗，针对远处转移的全身治疗。基于上述研究结果，未来需要大样本的随机试验来探寻和评估治疗管理方式转变对肿瘤学结局的影响。
专家点评：
前列腺癌（Prostate cancer, PCa）是老年男性的多发病，在美国的发病率自 1975 年起至今一直居于男性恶性肿瘤的第1位。我国前列腺癌发病率也逐年升高且发病呈显著的低龄化趋势，防治形势严峻。根据我国癌症中心2016年在全国范围内开展的前列腺癌流行病学调查研究报告显示：自2007年起，我国前列腺癌的发病率及导致的死亡率已超过膀胱癌，跃升为男性泌尿生殖系统第一位高发、致死性恶性肿瘤[4]。然而，早期前列腺癌通常症状不明显，大多数前列腺癌病例在确诊时已属中晚期，往往失去了最佳的治疗时机。而确诊患者在接受初始治疗（RP和早期外放射治疗）后，生化复发的发生率并不罕见，高达三分之一[5]。由于其不甚理想的敏感性和特异性，使得前列腺癌原发与复发的早期诊断一直是CT和MRI等常规影像学检查的难点[6]。因此，迫切需要开发替代诊断方案，68Ga-PSMA PET成像自2013年出现以来正在彻底改变前列腺癌的诊疗现状[7]。
我们关注到，在本次EAU年会上报道了众多68Ga-PSMA PET在前列腺癌诊断、分期、预测及肿瘤管理中的应用实例。
68Ga-PSMA PET在前列腺癌诊断上不劣于mmMRI，表现出优良的敏感性、特异性和准确性。而现阶段，这两种成像方法的联用在指导前列腺癌的诊断和病灶清除上似乎更为合理。在预测方面，回顾性研究分析发现mpMRI对pT3-T4期前列腺癌的预测效能更佳， 68Ga-PSMA PET/CT在检测淋巴结侵袭方面优于mpMRI。mpMRI与68Ga-PSMA PET/CT联合应用可100%准确定位显性病灶。除了对肿瘤分期的预测，68Ga-PSMA PET/CT对疾病的预后的预测也具有指导意义。本次会议中研究报道，68Ga-PSMA PET/CT扫描结果阳性代表了疾病进展的不利预后因素。相反，68Ga-PSMA PET/CT扫描结果阴性表明即使在没有挽救治疗的情况下，2年随访期BCR的可能性也相对较低。这也间接地支持了对68Ga-PSMA PET/CT阳性的男性患者有必要进行高强度的挽救治疗。
当然，本次会议上另一项研究亮点报道了68Ga-PSMA PET对前列腺腺癌并伴有生化复发患者治疗与管理的研究，研究者利用68Ga-PSMA PET重分期来指导其后续治疗方式。超过半数以上生化复发前列腺癌患者的治疗管理方式发生了转变。上述治疗管理方式可更针对性地为不同患者提供个性化治疗方式。我们期待在不久的将来，68Ga-PSMA PET将成为前列腺癌治疗管理的重要选择。治疗管理方式的转变对肿瘤患者预后结局的影响值得我们进一步探索。
参考文献：
[1] Bostwick D, Pacelli A, Blute M, et al. Prostate specific membrane antigen expression in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma: a study of 184 cases. Cancer, 1998, 82:2256-2261.
[2] Eiber M, Nekolla SG, Maurer T, et al. 68Ga-PSMA PET/MRwith multimodality image analysis for primary prostate cancer. Abdom Imaging, 2015, 40:1769-1771
[3] Han S, Woo S, Kim YJ, et al. Impact of 68Ga-PSMA PET on the Management of Patients with Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. European urology, 74:179–190.
[4] Chen W, Zheng R, Baade P, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016, 66:115-132.
[5] Bluemel C, Linke F, Herrmann K, et al. Impact of 68Ga-PSMA PET/CT on salvage radiotherapy planning in patients with prostate cancer and persisting PSA values or biochemical relapse after prostatectomy. EJNMMI research. 2016, 6:78.
[6] Schmid DT, John H, Zweifel R, et al. Fluorocholine PET/CT in patients with prostate cancer: initial experience. Radiology. 2005, 235:623–628.
[7] Afshar-Oromieh A, Malcher A, Eder M, et al. PET/CT imaging with a [68Ga] gallium-labelled PSMA ligand for the diagnosis of prostate cancer: Biodistribution in humans and first evaluation of tumor lesions. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013, 40:486–495.
