1. 引言
宫颈癌在美国仍然相当普遍，据报道，2018年估计有13240个新病例。对于局部晚期疾病，近距离放射治疗的全骨盆放射治疗（WPRT）对于治愈仍然是绝对必要的。然而，由于放射治疗，绝经前妇女往往会经历永久性的卵巢内分泌功能障碍，这可能导致改变生活质量的症状，如潮热、情绪变化、疲劳和性功能障碍。卵巢移植是保留妇科恶性肿瘤的卵巢功能的一种方式，但是，由于手术的原因，这可能导致启动放射治疗的延迟，这可能导致较差的临床结果和增加护理成本。虽然是在腹腔镜下进行，但它终究是一种侵入性的手术，有风险，据报道在保留卵巢功能方面有35%的失败率。此外，卵巢移位术偶尔也会失败，因为移位的卵巢可能在开始盆腔放射治疗前或在治疗过程中掉回盆腔。
一些剂量学研究表明，与更先进的光子技术（即调强放射治疗[IMRT]或容积弧形调节放射治疗[VMAT]）相比，质子调强治疗（IMPT）在减少重要危及器官（OAR）的整体剂量方面具有优势，如妇科恶性肿瘤患者的膀胱、肠、骨髓和股骨头。然而，没有研究调查了保留卵巢的WPRT的可行性，以努力保留年轻女性宫颈癌患者的内分泌。因此，我们比较了VMAT与IMPT方法在保护1个卵巢的能力，平均剂量为15Gy或更少，而不影响绝经前宫颈癌妇女在放疗前没有进行卵巢转位的临床靶区覆盖率。虽然卵巢剂量限制必须根据病人诊断时的年龄来独特地选择临床实用性，但在这项可行性研究中，卵巢限制为15Gy，这是从乳腺癌治疗的卵巢切除研究中推断出的保守估计。
2. 材料 & 方法
预处理评估
本研究中的所有患者均由多学科团队进行评估，包括外科肿瘤专家、内科肿瘤专家和放射肿瘤专家。患者接受了标准的检查，包括麻醉下的检查、带病理学审查的活检和局部晚期疾病的系统成像（正电子发射断层扫描[PET]、PET/计算机断层扫描[CT]、CT扫描或磁共振成像[MRI]）。患者根据美国癌症联合委员会的分期标准（AJCC）第七版进行分期，治疗前不进行卵巢移位。对于年轻的绝经前妇女，关于卵巢移位的谈话被记录在案，而不是根据患者和医疗机构的共识进行的。
临床靶区和放射交付
患者接受了造影剂或非造影剂CT模拟扫描，并被固定在仰卧或俯卧位，膀胱充盈舒适。保留卵巢的临床靶区（CTV）是由一名医生使用CT和MRI图像勾画的，其中选择一个卵巢（左侧或右侧）进行回避。一位经委员会认证的、以妇科为重点的放射科医生确认了卵巢勾画的准确性。靶区体积CTV包括髂总管、髂内和髂外血管、骶前间隙、整个子宫/子宫颈、宫旁、阴道上半部，以及体检和影像学检查中看到的总肿瘤。CTV还包括用于子宫/宫颈运动的内部靶区体积（ITV），它是在CT模拟扫描中使用空的和满的膀胱产生的。保留卵巢的CTV是通过从预先指定的卵巢（卵巢ITV）外扩10mm，并从靶区CTV中减去产生的，如前所述，从而确保宫颈/子宫仍被覆盖。如果患者是仰卧或俯卧，则在保全卵巢CTV的基础上外扩5mm和7mm创建计划靶区体积（PTV）。还为避开的卵巢创建了一个计划的危及器官体积（范围：5-7mm），以帮助实现剂量学的临床目标。
患者通常采用三维适形放射治疗；然而，为了本研究的目的，VMAT和IMPT计划是用RayStation（version 6.1.1.2; RaySearch Laboratories, Stockholm, Sweden)）创建的。VMAT计划是用6MV光子和2个全弧的单一等中心来生成的。比较IMPT计划使用质子扫描铅笔束，标称光斑大小（空气中的西格玛）为4mm，光束能量由治疗计划软件选择（可用范围：70-245 MeV）。在此分析中创建了多野优化计划，使用2个侧向野（90°和270°）和一个后向野进行辐射传输（图 1）。所有的IMPT计划都进行了稳健的优化，以考虑摆位误差（仰卧位5mm，俯卧位7mm）和3.5%的质子范围不确定性。
评估工具
所有的全盆腔计划处方剂量为45Gy，每分次为1.8Gy，计划评估是基于剂量-体积直方图（DVH）参数的分析。卵巢保留CTV的临床目标是V45（接受至少45Gy的容积）为98%，卵巢保留PTV的V45为95%。宫颈/子宫的V45被设定为99%至100%。只有在以前的剂量学目标不受影响的情况下，避开的卵巢的平均剂量(Dmean)才被优化为15 Gy。还报告了优先接受7.5Gy的卵巢的体积。可接受的最坏情况IMPT计划的稳健性被定义为D95（输送到95%的卵巢保全CTV的剂量）大于或等于处方剂量的85%至90%。热点被限制在处方剂量的110%。
2种技术之间还比较了其他OAR的剂量，包括小肠和股骨头的V10、V20、V30、V40和最大剂量；膀胱和直肠的V10、V20、V30、V40和D2cc剂量（器官2cc的最大剂量）；以及盆腔骨髓的V10、V20和V40。用Mann-Whitney U检验来比较每个病人在IMPT和VMAT计划之间的上述DVH值，其中双侧P值为0.05被认为具有统计学意义。统计分析使用SPSS软件（23.0版；IBM公司，Armonk，New York）进行。
3. 结果
卵巢DVH分析的临床靶区和优化
如表所示，VMAT和IMPT计划都能达到临床靶区覆盖率。在所有10个病例中，质子计划的稳健性在临床上是可以接受的，其中最坏的情况是98%的处方剂量覆盖了95%的卵巢保留CTV。子宫/宫颈的剂量（P = .529）和保留卵巢的CTV（P= .796）在两种方法之间没有区别（图 2A）。尽管光子组对卵巢保留PTV的剂量覆盖率更高（P=.004），但所有的质子治疗方案都达到了主要PTV临床目标，平均V45为95.23%±0.73%（表 1）。所有10个IMPT计划都能达到平均优先卵巢剂量<15 Gy（14.02±1.66 Gy），而10个VMAT计划中只有4个成功（15.30±4.10 Gy）（图 2B）。与IMPT相比，VMAT的优先卵巢接受7.5Gy或更高剂量的体积明显更大（表 1；P = 0.011）。
其他OARs的DVH分析
其他OARs的DVH分析总结在补充表1和表2中，分别为VMAT和IMPT计划。 质子治疗技术对小肠的低剂量保护在统计学上有优势（图 3A；VMAT的OAR至少看到10Gy和20Gy的平均百分比为V10=72.48%±20.62%,V20=6.60%±18.59%;IMPT为V10=43.65%±17.06%，V20=28.33%±13.08%），膀胱（图 3B；VMAT：V10=100.00%±0.01%，V20=93.40%±9.11%;IMPT:V10=93.16%±10.00%，V20=81.16%±11.38%），和脊髓（图 3C；VMAT：V10=94.62%±4.07%，V20=76.90%±7.96%；IMPT：V10=79.%±8.97%，V20=52.57%±9.84%）。两种方法对小肠（V30：P=0.436；V40：P=0.912）、膀胱（V30：P=0.393；V40：P=0.853）和骨髓（V40：P=0.353）的V30和V40相似。双侧股骨头（V10：P=.739；V20：P=.063；V30：P=.481；V40：P=.089）或直肠的任何剂量参数技术比较时都没有差异，除了V20（V10：P=.143；V20：P=.023；V30：P=.315；V40：P=.853）。
4. 讨论
在这项剂量测定的可行性研究中，我们证明了在计划用IMPT进行WPRT的宫颈癌妇女中，能够持续地以保留一个优先卵巢平均剂量15Gy，同时保持对其他临床靶区的充分覆盖（表 1）。在本分析中，我们优先考虑的卵巢限制来自于乳腺癌文献，在常规分型中使用约20Gy的剂量进行卵巢消融，可导致70%至90%的闭经。因此，我们希望在本分析中保守地使用15Gy，因为卵巢功能高度依赖于年龄，年龄较大（30岁）的绝经前妇女对较低剂量的辐射更敏感。在现实中，在临床上使用的卵巢剂量限制必须根据病人在治疗时的年龄进行独特的调整，在一些40岁以上的妇女中，使用低至7Gy的剂量限制可能是必要的。此外，化疗本身可导致绝经前妇女接受最终治疗的内分泌功能紊乱，虽然烷基化药物通常是罪魁祸首，但在确定患者特定的卵巢限制时，也必须考虑到使用铂类化疗。
在创建保留卵巢的CTV时，我们在优先考虑的卵巢上外扩了10mm，我们认为这是一个公平的折衷方案，既能确保我们对重要的临床靶区（即子宫/宫颈、淋巴部位）有良好的覆盖率，又能考虑到卵巢运动。我们还为生成PTV边缘外扩5-7mm。Peters等人所做的一项MRI研究指出，11cm3和25cm3的 “安全体积”是必要的，以分别包括95%的左侧和右侧卵巢运动。这些体积对应于被优先考虑的卵巢的大约2.2至2.8厘米的扩张。就临床疗效而言，我们最有可能使用现代质子中心所提供的日常锥形束计算机断层扫描图像引导，以确保治疗期间的卵巢位置，因为创建更大的PTV可能会损害重要的靶区覆盖率，如子宫和邻近的淋巴区。在这种情况下，未来临床实用性的资格标准很可能局限于绝经前妇女的早期阶段疾病，没有盆腔腺病的证据。尽管如此，鉴于卵巢转位文献中指出，卵巢很少成为宫颈癌转移的部位，因此我们有信心进行临床可行性的研究。
卵巢移位术是一种外科技术，自20世纪50年代末以来一直被用作维持内分泌功能的手段，尽管该手术已变得微创，但它可能会延迟最终治疗，这可能会对结果产生负面影响，同时增加肿瘤治疗的经济负担。因此，我们研究的重点是没有进行卵巢固定的女性。我们比较了使用VMAT和IMPT的现代光子技术，虽然这两种方法的平均优先卵巢剂量在统计学上没有显著差异，但IMPT能够可靠地在所有10种治疗方案中实现我们的目标。有趣的是，4个VMAT计划中有3个能够达到卵巢平均值，15 Gy，是俯卧位的患者（表），这表明这种方法可能适用于能够耐受这种体位的患者。此外，质子疗法能够显著节省优先卵巢的整体低剂量（V7.5；表），而不是VMAT，这在一项小型回顾性研究中与卵巢功能相关，研究对象是子宫切除术后因高危疾病需要术后放疗的宫颈癌年轻女性。之前的研究也表明IMPT在妇科恶性肿瘤中的剂量学优势超过了现代光子技术，改善了各种OARs的保留，如小肠、膀胱、股骨头和脊髓。我们的分析证实了质子疗法在宫颈癌患者中为这些关键OAR节省低积分剂量方面的优势（图3A至3C）。也有一些随机试验证实了现代放射技术在降低妇科恶性肿瘤患者治疗相关毒性方面的益处，IMPT可能会进一步改善这一益处。
使用铅笔束扫描技术（或使用VMAT技术）治疗盆腔恶性肿瘤时经常遇到的问题之一是，解剖结构的改变可能会影响靶区或OAR是的剂量分布（即膀胱和肠道充盈的变化）。值得注意的是，卵巢移位患者通常使用VMAT治疗，以最大限度地保留卵巢，这些位置不确定性在IMPT和VMAT技术中都很常见。共识指南可用于解释此类运动不确定性，IMPT计划患者也遵循这些指南。更具体地说，对于IMPT，作为评估治疗过程中解剖变化的额外措施，需要进行质量保证扫描。如果发生任何解剖变化，则在质量保证CT扫描上重新计划标称剂量分布，并与初始CT模拟剂量指标进行比较，以确保计划参数在整个治疗过程中保持不变。根据医生的判断，可进行适应性计划。我们目前研究的另一个局限性是没有考虑近距离放射治疗的剂量贡献，近距离放射治疗对晚期宫颈癌的治疗仍然至关重要。考虑到宫颈癌近距离放射治疗过程中出现的剂量快速下降，以及使用现代图像引导技术进一步优化剂量分布，额外的辐射照射很可能是最小的；然而，它将被纳入未来的研究中。
此外，我们确实认识到，对于需要WPRT治疗宫颈癌的女性来说，实现卵巢内分泌保护的最大可能性是卵巢移位和现代放射技术的结合。事实上，在接受卵巢移位并接受WPRT（有无近距离放疗）的女性中，卵巢功能保留率仅为65%。这一比率的部分原因是位于WPRT区域内的卵巢移位或流向卵巢的血流应变，因此可以通过使用质子治疗或VMAT的先进放射方法进行潜在改善。接下来，我们将在前瞻性临床试验中纳入这两个患者群体（有或没有卵巢固定）。
5. 结论
在这项可行性研究中，我们能够在绝经前妇女中持续满足我们的剂量学目标，与VMAT相比，其他OAR的整体剂量有所提高，这些妇女需要WPRT以优先卵巢和IMPT的临床目标。本研究支持这样的观点：宫颈癌妇女放疗计划的进展可能会减轻这些妇女在明确治疗后的慢性副作用。这项研究还支持未来的工作，重点是改善女性宫颈癌患者的长期毒副作用。
- 完 -
翻译：李一钰
编辑：孙无忌
校对：王辉东
吉林大学第一医院 放疗科
