由Physicians’ Education Resource, LLC.（PER）主办的第26届年度国际血液恶性肿瘤大会在美国佛罗里达迈阿密举行。聚焦白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，为血液恶性肿瘤治疗执业医师提供实用工具，将新出现的试验数据转化为患者的最佳疗法，根据患者和肿瘤特征进行个性化治疗，并应用新型治疗策略改善患者预后。
今日精选
检查点抑制剂和双特异性抗体成为淋巴瘤治疗的新势力
靶向治疗联合化疗成为AML获得性耐药的新出路
不断发展的复发性/难治性DLBCL最佳治疗顺序
Dr. Wang谈BTK抑制剂治疗MCL的不良反应
Dr. Burger谈CAR-T细胞治疗CLL的现状
01 检查点抑制剂和双特异性抗体成为淋巴瘤治疗的新势力
Stephen J. Schuster, MD
美国宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心
尽管检查点抑制剂和双特异性抗体为代表的免疫疗法已成为临床肿瘤学治疗的第四大支柱，但仍有许多需要探索的地方，据宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心Stephen J. Schuster博士称，尽管这两类治疗在整个淋巴瘤人群中都显示出良好的单药活性，但两者的组合才是代表了未来前进的方向。
“当我还是医学生时，免疫疗法还只是停留在理论上，然后我有机会在整个职业生涯中见证它成为现实，” Schuster在第26届国际血液恶性肿瘤年会上的演讲中说，这是由Physicians’Education Resource,LLC（PER）主办的一个活动。
“然而，我们仍在做双特异性抗体的单药研究，我们需要研究这些药物联合检查点抑制剂。”他补充道。
肿瘤领域免疫疗法的首次获批是在2011年的伊匹单抗(Yervoy)，2014年紧随其后的是纳武单抗(Opdivo)和帕博利珠单抗(Keytruda)。此后，纳武单抗和帕博利珠单抗获批用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，并在原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(LBCL)和滤泡性淋巴瘤中进行了评估。
在1期KEYNOTE-013(NCT01953692)和2期KEYNOTE-170(NCT02576990)试验中，评价了帕博利珠单抗对复发性/难治性原发性纵隔LBCL患者的作用。在KEYNOTE-013(n=21)中，帕博利珠单抗的客观缓解率(ORR)为48%(95%CI，26%-70%)，完全缓解(CR)率为33%，部分缓解率(PR)为14%。中位无进展生存期(PFS)为10.4个月（95%CI，3.4-未达到[NR]），中位总生存期(OS)为31.4个月(95%CI，4.9-NR)。
在KEYNOTE-170(n=53)中，ORR为45%(95%CI，32%-60%)，CR和PR率分别为19%和26%。中位PFS和OS分别为5.5个月(95%CI，2.7-15.1)和22.3个月(95%CI，7.3-NR)。
2018年6月，FDA根据KEYNOTE-170的研究结果，授予帕博利珠单抗加速批准，用于治疗难治性原发性纵隔LBCL成人和儿童患者，或既往2线或2线以上治疗后复发的患者，使其成为临床实践中的标准治疗。
在滤泡性淋巴瘤中，在2期CheckMate 140试验(NCT02038946)中评价了纳武单抗。单臂研究入组了92例既往至少2线治疗失败的复发性/难治性疾病患者，包括CD20污染抗体和烷化剂。根据独立审查的ORR为4%(95%CI，1%-11%)，CR率为1%，PR率为3%。中位PFS为2.2个月(95%CI：1.9-3.6)。
Schuster将注意力转向了双特异性抗体60多年的历史，2014年blinatumomab(Blincyto)首创获批。现在，几种双特异性抗体正在开发中，包括mosunetuzumab、glofitamab、odronextamab和epcoritamab。
在一项1/2期研究(NCT03625037)中，在复发性/难治性B细胞淋巴瘤患者中评价了epcoritamab。在12 mg至60 mg、48 mg（推荐的2期剂量）和60 mg的目标剂量中，结果显示弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)队列的ORR分别为68%(95%CI，45%-86%)、88%(95%CI，47%-100%)和100%(95%CI，29%-100%)。CR率分别为45%、38%、100%；PR率分别为23%、50%、0%。
接受至少12 mg epcoritamab治疗的患者的中位PFS为9.1个月（四分位距，1.6-不可估计）。在数据截止时，接受至少48 mg epcoritamab的患者的中位PFS为NR。
在滤泡性淋巴瘤患者中，0.76 mg和48 mg剂量之间的ORR为90%(95%CI，55%-100%)。CR和PR率分别为50%和40%。
目前，随机3期EPCORE DLBCL-1试验(NCT04628494)正在复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)成人患者中比较该药物和研究者选择的利妥昔单抗(Rituxan)+吉西他滨+奥沙利铂，或苯达莫司汀和利妥昔单抗。
此外，Schuster强调关注mosunetuzumab的1/2期研究(NCT02500407)，该研究在既往接受过CAR-T细胞治疗的NHL患者中显示了令人鼓舞的疗效。在DLBCL(n=9)、转化滤泡性淋巴瘤(n=5)和滤泡性淋巴瘤(n=4)队列中，ORR分别为22.2%(n=2)、20.0%(n=1)和100%(n=4)；在DLBCL和滤泡性淋巴瘤队列中各观察到2例CR。
“作为单药，双特异性抗体在复发性/难治性B细胞淋巴瘤患者中表现出了具有前景的获益-风险特征，但包括CAR-T细胞治疗在内的联合治疗研究正在进行中，”Schuster总结道。
记者Caroline Seymour
02 靶向治疗联合化疗成为AML获得性耐药的新出路
Eytan M. Stein, MD
美国纪念斯隆-凯特林癌症中心
靶向治疗，特别是针对突变蛋白和异常蛋白-蛋白相互作用的药物，已被证明可改善复发性或难治性急性髓性白血病(AML)患者的生存期。然而，根据美国纪念斯隆-凯特林癌症中心Eytan M. Stein博士在第26届国际血液恶性肿瘤年会上的报告，对靶向治疗产生耐药性已被证明是一个问题。
“单药抑制剂的挑战是耐药性，” Stein说。“我们可以通过提前将药物与广泛有效的标准治疗药物（如化疗）联合使用来克服耐药性。”
解决RAS通路突变
FLT3
大约30%的AML患者存在FMS样酪氨酸激酶3受体(FLT3)突变。在这些患者中，23%存在FLT3-内部串联重复(FLT3-ITD)，7%存在FLT3-酪氨酸激酶结构域突变(FLT3-TKD)。研究者已经在该领域中研究了几种药物，但是缺乏长期疗效仍然是将其整合到临床实践中的挑战。
研究者在2B期研究(NCT00045942)中评价了多靶点酪氨酸激酶抑制剂米哚妥林在野生型或FLT3突变的复发性或难治性AML或MDS患者中的疗效。在入组研究的95例患者中，35例为FLT3突变，57例为野生型疾病。患者接受米哚妥林50 mg或100 mg治疗，每日2次。
FLT3突变疾病患者的总缓解率(ORR)为71%，均为原始细胞缓解。FLT3野生型疾病患者的ORR为56%；24例患者达到原始细胞缓解。研究者得出结论，米哚妥林在FLT3突变和野生型疾病患者中均显示血液学活性，但按FLT3突变类型或研究药物剂量分层时，原始细胞反应无明显差异。
Stein说：“米哚妥林是一种相对较弱的FLT3抑制剂。研究者观察到原始细胞水平有一定程度的下降，但没有达到真正的完全缓解[CR]。在复发性或难治性背景下，米哚妥林几乎没有显著的临床活性。”
在3期QuANTUM-R试验(NCT02039726)中，在复发性/难治性FLT3-ITD阳性AML患者中比较了强效、选择性2型FLT3抑制剂奎扎替尼与补救性化疗。患者以2:1的比例随机接受奎扎替尼(n=245)或挽救性化疗(n=122)，研究的主要终点是总生存期(OS)。在中位随访23.5个月（15.4-32.3）时，奎扎替尼组的中位OS为6.2个月（5.3-7.2），化疗组为4.7个月（4.0-5.5）(HR，0.76；95%CI：0.58-0.98；P=0.02)。
Stein指出，虽然单药奎扎替尼观察到生存获益，但FDA并未批准该药，而该药物已在日本获批使用。
在一项类似的3期研究ADMIRAL(NCT02421939)中，在携带FLT3-ITD突变的复发性或难治性AML患者中比较了FLT3抑制剂吉列替尼(Xospata)与补救性化疗。患者按2:1的比例随机接受吉列替尼(n=247)或补救性化疗(n=124)。试验的主要终点是OS和CR/CR伴部分血液学恢复(CRh)率。补救性化疗组接受吉列替尼治疗的患者的中位OS为9.3个月-5.6个月（HR：0.665[95%CI：0.518-0.853]；双侧P=0.0013）。
Stein说：“你会注意到，在这两项研究中，生存曲线的尾部都显示，几乎没有患者最终存活很长时间。如果您只是给这些患者使用FLT3抑制剂，而没有对这些患者进行同种异体干细胞移植，我认为，无论这些患者是否接受奎扎替尼或吉列替尼治疗，几乎所有这些患者都会在治疗后一年复发。”
Stein解释称，gilteritinib组复发患者中的3种最常见突变为FLT3-F691L、NRAS和KRAS。FLT3-F691L突变是一种“守门员突变”，可以阻止吉列替尼的结合，降低疗效并最终导致对该药物的耐药性。然后，RAS突变通过克隆进化成为疾病生长的驱动突变。
IDH1/2
AML患者中常见的另一种突变类型是异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)和异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)突变，在高达25%的AML患者中观察到。携带IDH1或IDH2突变的患者会出现细胞内β-羟基戊二酸的增加，使细胞处于未分化状态。Stein解释说，IDH1和IDH2是临床关注的突变，因为如果有效地给药，细胞内β羟基戊二酸减少，细胞将再次开始分化，患者将进入临床完全缓解期。
在一项1期试验(NCT02074839)中，在携带IDH1突变的复发性或难治性AML患者中评估了IDH1抑制剂ivosidenib(Tibsovo)单药治疗。在主要疗效人群(n=125)中，中位OS为9.0个月(95%CI，7.1-10.0)。在达到CR或CRh的患者(n=38)中，中位OS为18.8个月（95%CI，14.2-无法估计[NE]）。Stein指出，与接受FLT3抑制剂治疗的患者相似，由于复发，在12-16个月左右观察到生存期下降。
在一项1/2期试验(NCT01915498)中，研究者还在IDH2突变AML患者中评估了IDH2抑制剂Enasidenib(Idhifa)单药治疗。enasidenib的疗效结果与ivosidenib非常相似。具体而言，所有治疗患者(n=214)的中位OS为8.8个月(95%CI，7.8-9.9)，达到CR的患者(n=42)的中位OS为18.9个月(95%CI，14.5-24)。在曲线尾部观察到相同的存活率下降。
Stein说：“最常见的复发原因（在接受IDH抑制剂治疗的患者中）是RTK通路突变和IDH的新突变。IDH的突变可能是第二个位点突变，可以阻止药物结合。我们在IDH中看到的其他突变是我们所说的亚型转换。异构体转换是一种克隆进化机制，当你遇到IDH2突变的AML患者，你给他们一个IDH2抑制剂时，有些情况下IDH1突变会出现，接管驱动疾病。”
在IDH1突变疾病可以转换为IDH2突变疾病的地方，可以发生相同的亚型转换机制。任何新的靶向治疗最终都会出现耐药问题，更有可能是通过第二个位点突变或克隆进化。
应对阻力
为了克服耐药问题，正在进行靶向治疗联合强化化疗的研究。在一项3期试验(NCT00651261)中，在携带FLT3突变的AML患者中评价了米哚妥林加化疗。研究设计包括1-2个周期的诱导化疗（阿糖胞苷 + 柔红霉素）+米哚妥林或安慰剂。如果患者达到CR，给予巩固大剂量阿糖胞苷联合米哚妥林或安慰剂治疗4个周期。如果CR持续存在，患者接受12个周期的单药靶向治疗。
联合治疗组患者的中位OS为74.7个月（95%CI，31.5-未达到），而安慰剂组患者为25.6个月(HR，0.78；95%CI，0.63-0.96；P=0.009)。
另一项联合靶向治疗与化疗的3期试验QuANTUM-First(NCT02668653)显示了阳性重要结果。该试验达到了OS的主要终点，而且发现联合治疗在安全性方面是可控的。
当IDH抑制剂与诱导化疗、随后巩固治疗和单药维持治疗联合使用时，也观察到相似的阳性结果。在一项1期研究(NCT02632708)中，IDH1突变患者接受ivosidenib 500 mg每日一次治疗，IDH2突变患者接受enasidenib 100 mg每日一次治疗。对于接受ivosidenib治疗的患者，中位OS未达到，第1天诱导后评价时，12个月生存概率为78%，接受enasidenib加化疗治疗的患者中，中位OS为25.3个月(95%CI，25.5-NE)，12个月生存概率为74%。Stein指出，目前正在欧洲进行与随机3期试验相同的设计。
在3期AGILE研究(NCT02677922)中，在携带IDH1突变的AML患者中评价了ivosidenib与氮杂胞苷(Onureg)联合治疗。接受联合治疗的患者(n=100)的中位OS为24.0个月，而接受安慰剂加阿扎胞苷治疗的100例患者的中位OS为7.9个月(HR，0.44；95%CI，0.27-0.73；P=0.0005)。
“这些结果表明，我们应该将其中一些靶向药物，如FLT3抑制剂和IDH抑制剂，与强化化疗相结合，以消除最常见的克隆进化来源——即RAS突变疾病，”Stein说。“也许将来会有其他更好的针对KRAS突变疾病的靶向药物，但是将靶向治疗联合更广泛的有效治疗（如化疗和低甲基化药物）同样也是非常关键的研究。”
记者Kyle Doherty
03 不断发展的复发性/难治性DLBCL最佳治疗顺序
Greg Nowakowski, MD
美国梅奥诊所
根据美国梅奥诊所Greg Nowakowski博士的说法，新型药物的出现，包括CAR-T细胞疗法和抗体药物偶联物，加上现有的选择，如化学免疫疗法和骨髓移植，带来了关于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者治疗的治疗顺序问题。
Nowakowski在第26届国际血液恶性肿瘤年会上发表的报告中说：“我们现在有多种药物被批准，如果你想象可能的排列和组合，数量就会相当多。我们显然无法在随机环境中研究这些排列。我们将看到越来越多关于治疗顺序和如何在未来选择最佳治疗的真实世界数据。而这一领域很可能在不久的将来，随着双特异性抗体的进入而进一步发展。”
在他的演讲中，Nowakowski谈及了DLBCL的当前标准治疗、研究该领域最近获批治疗药物的临床试验以及CAR-T细胞治疗后复发患者的选择。
打破现行标准治疗的新兴药物
DLBCL的当前一线标准治疗包括利妥昔单抗(Rituxan)+ CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松；R-CHOP）或R-CHOP样方案。这种方法可使50%～60%的患者治愈。进展至二线治疗并符合移植条件的患者将接受高剂量化疗。大约一半的患者将有资格接受自体干细胞移植(ASCT)，而另一半将进展并需要三线治疗。然而，只有10%-15%的患者在ASCT二线治疗中治愈。
在二线治疗中不适合ASCT的患者通常接受tafasitamab-cxix(Monjuvi)联合来那度胺(Revlimid)或化疗。在三线治疗中，存在几种选择，包括tafasitamab+来那度胺、CAR-T细胞治疗、polatuzumab vedotin-piiq(Polivy)+苯达莫司汀和利妥昔单抗(BR)、selinexor(Xpovio)、loncastuximab tesirine-lpyl(Zynlonta)或化疗。
2019年6月，FDA加速批准polatuzumab vedotin联合BR用于既往接受过至少2种治疗的复发性/难治性DLBCL患者。一项2期研究(NCT02257567)检测了polatuzumab vedotin+BR在既往接受过至少1线治疗且不适合移植或ASCT后疾病进展的复发性/难治性DLBCL和滤泡性淋巴瘤患者中的疗效。DLBCL组接受polatuzumab vedotin治疗后的总缓解率(ORR)为45%，而BR单药治疗后的ORR为17.5%。
此外，2020年6月，FDA批准selinexor用于既往接受过至少2线治疗的复发性/难治性DLBCL成人患者。2b期SADAL试验(NCT02227251)探索了selinexor治疗既往接受过2-5线治疗的复发性/难治性DLBCL患者的情况。单组研究的ORR为28%(95%CI，20.7%-37.0%)，中位缓解持续时间为9.3个月(95%CI，4.8-23.0)，中位总生存期(OS)为9.1个月(95%CI，6.6-15.1)。
2020年7月，FDA批准tafasitamab和来那度胺联合治疗不适合ASCT的DLBCL患者。在2期L-MIND试验(NCT02399085)中，该联合治疗产生的ORR为60%，包括43%的完全缓解(CR)率。
“这项研究真正令人鼓舞的是中位无进展生存期[(PFS)为16.2个月和中位OS为31.6个月，这是非常显著的，”Nowakowski说。“这两个标准终点在本研究中看起来极为有优势，缓解似乎相当持久。”
此外，RE-MIND试验(NCT04150328)比较了L-MIND试验的联合治疗数据与来那度胺单药治疗不适合移植的复发性/难治性DLBCL患者的真实世界数据。联合治疗组的ORR(67.1%)显著优于来那度胺组(34.2%)（比值比，3.89；95%CI，1.90-8.14；P<0.0001）。
2021年4月，FDA批准loncastuximab tesirine用于既往接受过至少2线全身治疗的复发性/难治性DLBCL患者。该人源化抗CD19抗体通过组织蛋白酶裂解缬氨酸-丙氨酸连接体随机偶联至吡咯苯二氮卓二聚体毒素，引起DNA交联。在2期LOTIS-2试验(NCT03589469)中探索了该药物，ORR为48.3%(95%CI，39.9%-56.7%)。
“这些新药的出现可能改变了DLBCL的治疗格局。第一线可能会随着polatuzumab[vedotin]的批准而改变，”Nowakowski说。“CAR-T细胞可能成为二线治疗，还有其他药物，特别是双特异性抗体，很可能会在三线或二线治疗中获得批准。”
CAR-T治疗后复发的选择
如果将CAR-T细胞治疗移至DLBCL的二线治疗，Nowakowski指出，患者和临床医生需要为更多CAR-T细胞治疗复发做准备。对接受tisagenlecleucel(Kymriah)治疗的复发性/难治性DLBCL患者进行的长期随访显示，5年时约60%的患者出现疾病复发。
“这些患者的治疗可能具有相当大的挑战性，”Nowakowski说。“我们知道CAR-T细胞治疗复发患者的结局极差。中位OS仅为5.3个月，CAR-T细胞治疗后30天早期复发的患者结局尤其差，OS为3.75个月。”
然而，对于CD19导向的CAR-T细胞治疗后进展的侵袭性B细胞淋巴瘤患者，血细胞减少延长是入组临床试验的主要障碍。在探索selinexor、polatuzumab+BR、tafasitamab+来那度胺和loncastuximab tesirine的4项临床试验中，47%的患者被排除。此外，不符合入组条件的患者从CD19靶向CAR-T细胞治疗至疾病进展的时间（中位数1.1个月[0.5-4.7]）短于符合入组条件的患者（中位数3.0个月[0.9-2.7]；P=0.004）。
Nowakowski说：“除非我们改变入选标准和改变临床试验，否则这些药物对于许多CAR-T细胞治疗复发的患者不是可行的选择。”他补充说，使用血细胞减少作为排除标准是入组的障碍。Nowakowski还指出非骨髓抑制策略，包括免疫治疗和靶向治疗，作为CAR-T细胞复发后的首选选择。
例如，一项研究检查了CAR-T细胞治疗复发后患者使用来那度胺的情况。共有33例患者在接受tisagenlecleucel治疗后疾病进展，26例患者在接受axicabtagene ciloleucel(Yescarta)治疗后疾病进展。患者接受来那度胺加利妥昔单抗(n=30)、来那度胺单药(n=10)或obinutuzumab(Gazyva)单药(n=1)。数据显示ORR为27.1%，包括9例患者的CR。值得注意的是，11例在CAR-T细胞输注后第15天前开始治疗的患者ORR较高，为63.6%，CR率较高，为36.4%。中位PFS为101天，中位OS为225天。
值得注意的是，对于CAR-T细胞治疗后复发的患者，较老的治疗选择（放射治疗）可能代表另一种途径。
“我们所有看到CAR-T细胞治疗患者的人都知道复发可能发生在一些不常见的地方。有时它们是局限性的，有时它们在不常见的部位中，”Nowakowski说。“如果患者确实有局部复发，放疗可以提供持久、稳定的疗效，在此期间患者可以得到血液学恢复，成为其他疗法的候选者。”
记者Chris Ryan
04 Dr. Wang谈BTK抑制剂治疗MCL的不良反应
美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Michael Wang博士讨论了在套细胞淋巴瘤(MCL)患者中BTK抑制剂相关的不良反应(AE)。
与BTK抑制剂使用相关的常见AE是出血。与阿司匹林相似，在接受该治疗的患者人群中，BTK抑制剂可导致高达一半的患者发生出血AE。
除非患者经历创伤，否则出血很少是MCL患者使用BTK抑制剂相关的重度AE。虽然严重出血的AE是罕见的，头部创伤可能导致颅内出血，导致颅内出血和死亡。
05 Dr. Burger谈CAR-T细胞治疗CLL的现状
美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Jan A. Burger博士讨论了CAR-T细胞疗法在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的现状。
CAR-T细胞疗法产生了更一致和持久的缓解，特别是对于进入更深缓解期的患者。没有太多活动性疾病的患者将是CAR-T细胞治疗的理想候选者。当患者处于更稳定的缓解期时，效果往往更好，因为该疗法可用于根除残留疾病。
由于CAR-T细胞疗法与ASCT相比具有良好的毒性特征，因此CAR-T细胞疗法正在成为CLL患者接受同种异体干细胞移植(ASCT)前的替代疗法。
