2021年3月6日，在广东省人民医院吴一龙教授牵头组织的第18届中国肺癌高峰论坛上肺癌领域的国内权威专家围绕MRD在肺癌早期、局部晚期及晚期的应用展开激烈的讨论，由此形成了《肺癌MRD的检测和临床应用共识》，正式版的共识于2021年6月在《循证医学》杂志上发表，多家基因检测公司（如燃石，世和，吉因加等）参与共识的制订。

那么，在《肺癌MRD的检测和临床应用共识》发布1周年之际，国内有哪些MRD重磅研究成果呢？

小编认为有3个研究成果最有意义，其中2个是早期肺癌中MRD研究，分别是由中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授团队和世和基因，及四川大学华西医院刘伦旭教授团队和臻和基因牵头开展的两项关于MRD 在 NSCLC 患者围术期 MRD 检测和预测 NSCLC 患者术后复发中的前瞻性临床研究，结果分别发表在 Nature Communications（IF = 14.919）和 Clinical Cancer Research（IF = 12.531）杂志上。还有1项是晚期肺癌中MRD研究，由广东省人民医院吴一龙教授团队和吉因加公司合作的研究，首次提出了“药物假期”这个概念。本文就这三项研究进行详细阐述，以期对临床工作有所帮助。

CALIBRATE-NSCLC 研究

中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授团队和世和基因联合开展了国内首个前瞻性肺癌 MRD 大型研究CALIBRATE-NSCLC，评估了 ctDNA 在 NSCLC 术后复发风险和辅助化疗（ACT）获益预测的应用价值。

（图源：Nature Communications 官网）

CALIBRATE-NSCLC 研究纳入 116 例可手术 NSCLC 患者，术后依据指南进行辅助治疗。分别收集患者术前血、手术组织作为基线样本；术后 1 个月内、辅助化疗后及术后 6-36 个月（每 3 个月一次）的外周血作为动态监测样本。

结果显示：收集 85 例患者术后 1 个月内血浆样本进行超高灵敏度的 NGS 液体活检，其中 18 例患者术后 MRD 阳性，与 MRD 阴性患者相比，术后 MRD 阳性患者复发风险显著升高，且多因素分析结果显示，术后 MRD 状态是术后 PFS 的独立预测因素。

（图源：参考文献 2）

在术后 MRD 阳性患者中，接受辅助治疗的患者复发风险相比未接受辅助治疗的患者显著降低。在术后 MRD 阴性的患者中，无论是否接受辅助治疗，均未带来明显的临床获益。这一结果提示我们，术后 MRD 阳性患者可能能从辅助治疗中获益，而阴性患者辅助治疗获益不显著。

（图源：参考文献 2）

收集 64 例接受辅助治疗患者辅助治疗后的血浆样本，ATG-seq 检测获得患者辅助治疗后 MRD 状态，分析辅助治疗后 MRD 状态与预后相关性。结果显示辅助治疗后 MRD 阳性患者复发风险显著高于辅助治疗后 MRD 阴性患者，提示辅助治疗后 MRD 状态同样可以预测患者复发风险，指导患者辅助治疗后临床干预。

（图源：参考文献 2）

随访收集患者动态 ctDNA 变化情况，结合患者复发情况进行分析，构建 ctDNA 动态监测模型，可精准预测患者复发，并早于影像学 88 天提示肿瘤复发。

（图源：参考文献 2）

LUNGCA 研究

LUNGCA 研究是刘伦旭教授团队和臻和基因联合开展的大规模多中心前瞻性肺癌预后分子标志物的研究。本次发表的文章是其中的 LUNGCA-1 队列的分析成果，揭示了围术期 ctDNA 能有效预测 NSCLC 患者术后复发，可作为 NSCLC 患者术后早期检测 MRD 的可靠指标。

（图源：PubMed 官网）

LUNGCA 研究纳入 2017 年 9 月至 2020 年 5 月入组 LUNGCA 队列中的 330 例 I～III 期 NSCLC 患者，采用 NGS panel 检测这些患者的肿瘤组织标本（n = 330）和围术期（术前、术后 3 天和术后 1 个月）血浆标本（n = 950）。主要研究指标是围术期 ctDNA 阳性状态及患者无复发生存期（relapse free survival，RFS）。

结果显示：术前 ctDNA 阳性患者中 46.4%（32/69）出现术后复发，而阴性患者中仅 14.6%（38/261）术后复发（P＜0.001）。术前 ctDNA 阳性患者的 RFS 显著低于 ctDNA 阴性患者（HR 4.2；95%CI, 2.6～6.7; P＜0.001）。术前 ctDNA 状态是 RFS 的独立风险因素（HR 2.6，95%CI 1.3～5.1；P = 0.005）。

（图源：参考文献 1）

术后一个月内 ctDNA-MRD 阳性患者的复发率 80.8%（21/26），显著高于阴性患者 16.2%（49/303）（P＜0.001）。术后 ctDNA-MRD 状态是术后患者复发预测的显著指标（HR, 11.1；95%CI, 6.5～19.0；P＜0.001）。多因素 Cox 分析显示术后 ctDNA-MRD 阳性是患者 RFS 缩短的独立危险因素（P＜0.001）。并且 ctDNA-MRD 状态在多因素 Cox 分析中对 RFS 预测的相对贡献度高于 TNM 分期等临床变量的总和。

（图源：参考文献 1）

26 名术后一个月内 ctDNA-MRD 阳性患者中，9 名未接受辅助治疗的患者全部复发；17 名接受了辅助治疗，其中 5 名未复发。单因素分析发现 MRD 阳性患者接受辅助治疗可提高 RFS（HR, 0.3；95%CI, 0.1～0.8；P = 0.008）；MRD 阴性患者接受辅助治疗，RFS 反而更差（HR, 3.1；95%CI, 1.7～5.5；P＜0.001）。纳入临床分期等多因素分析发现，MRD 阳性患者，辅助治疗与患者 RFS 显著相关；MRD 阴性患者，辅助治疗与患者 RFS 无显著相关性。

（图源：参考文献 1）

MRD与药物假期

2021年世界肺癌大会上，广东省人民医院吴一龙教授和吉因加公司牵头开展，由董嵩医生汇报的一项探索性研究亮相，将MRD在晚期肺癌中的应用价值提前落地，为靶向治疗后的晚期NSCLC患者接受局部巩固治疗后是否停药提供重要依据。吉因加在该研究中提供MRD检测技术支持。研究的具体情况如下：

目标患者

不能手术的 IIIA4、IIIB、IV 期，携带EGFR敏感突变或ALK重排，且接受过靶向治疗和和局部巩固治疗的NSCLC患者。

研究方法

对入组患者进行影像学、CEA和MRD检测，如患者符合以下3个标准，可停止靶向治疗，进入药物假期：

1）通过CT、MR 或PET/CT检查，没有发现明显可测量病变；

2）MRD阴性；

3）CEA阴性。

进入药物假期的患者，每3个月进行一次随访，如果随访期间上述任何一个标准不达标，则重新进行靶向治疗。

图1 研究方案

研究结果

该研究入组49例IIIB或IV期NSCLC 患者，一线靶向治疗后进行局部巩固治疗（LCT），巩固治疗达到CR，进行MRD检测。34例患者符合停药标准，进入药物假期并定期随访；随访截至2021年6月20日，其中19例患者指标阴性，持续药物假期；15例出现指标阳性重新进行治疗并随访，接受TKI治疗后，4例再治疗后重新达到药物假期标准，再次进入药物假期，11例持续指标阳性继续进行靶向治疗。

图2 患者流特征

进入药物假期的34例患者，一线靶向治疗的中位持续时间为9.8个月（0-56.6个月）；中位随访时间为6.9个月（0-18.2个月）；15例结束药物假期的患者，8例出现影像学可见病灶，6例出现MRD阳性，7例CEA阳性，且15例患者中有6例发生脑转移。

图3 研究结果

上述8例出现影像可见的病灶患者，再次进行TKI治疗，对其中7例进行药物疗效评估，100%有效。另据最新的随访分析显示：所有患者的中位drug holiday时间达到了7.7月。

研究结论

局部巩固治疗后病灶图像不可见时驱动基因阳性的晚期NSCLC患者：

1. MRD阴性预测长期无病生存；

2. MRD与CEA的组合可作为疾病监测生物标志物；

3. 基于MRD状态的药物假期策略可行；

4. 药物假期结束再治疗的患者有更高的药物反应率；

5. 脑转移的MRD需要进一步研究。

该研究证实了在经过TKI治疗和LCT治疗后达到无明显可测量病灶的患者，药物假期可行；另外，药物假期期间复发或指标异常的患者重新进行TKI治疗，100%有效，甚至有些患者经过治疗后再次进入药物假期。通过这项研究，表明MRD检测可为治疗决策的选择提供重要依据！

晚期NSCLC实现药物假期的梦想曙光初现！

总结

这三项前瞻性临床研究证明围术期 ctDNA 可有效检测 MRD 并识别高复发患者，ctDNA-MRD 检测可为肺癌术后治疗决策提供重要参考，在患者术后管理中有巨大的临床应用价值。以及实现了晚期NSCLC药物假期的梦想。期待更多的前瞻性临床研究结果，为 ctDNA-MRD 检测提供更多循证医学证据。

参考文献

1. Xia L, Mei J, Kang R, et al. Clin Cancer Res, 2021.

2. Qiu B, Guo W, Zhang F, et al. . Nat Commun, 2021, 12(1): 6770.

3. Song Dong et al. Presented at WCLC 2021. Absract WS06.06

4. 肿瘤时间