上周有幸听了北京大学肿瘤医院王晰程老师的讲课，同时结合最近看的一篇irAE个体化管理文章，有所感想写了这篇文章。如果未来抗肿瘤药物治疗趋势是分层精细化管理，那么在治疗过程产生与治疗目的不符的不良反应的管理也应该是将人群分层治疗。但在一切发生改变之前，也会经历类似“化疗就是一切“的抗肿瘤药物荒漠大时代。

肿瘤免疫治疗（IO）时代实在来的太快，快到实践先于理论，快到IO治疗引起的不良反应（irAE）管理只能依靠既往治疗自身性免疫性疾病理论填补，医生实际临床经验摸索，“联想想象＋摸着石头过河“确实利于快速解决当下难题，但也留下了很多bug，需要后续不断调整、修复、完善。

首先，防患于未然远重要于事后补救，这就是why IO治疗开始前做好基线评估是如此重要，我们需要知道患者治疗前是否就存在某些基础状态，会让不良反应发生增加基础状态，如：患者本身有自身性免疫性疾病（自免病），那么使用免疫治疗（激活免疫系统），就有可能让原有自免病加重或引起新的irAE，考虑是否有其它治疗替代方法，考虑风险/获益，而后真诚耐心毫无保留告知患者（知情同意），心中牢记预防远大于治疗。

其次，随着免疫治疗普及，即使发生概率很小的不良反应，也会在基数大的人群中体现出来，总会遇到,我们对不同系统、器官、组织发生的irAE管理要做到心中有数。以免疫相关性结直肠炎为例，需要关注的临床问题有：1.流行病学；2.临床表现，鉴别区分；3.治疗和预后；4.新进展。

研究显示，任意级别免疫相关结直肠炎发生率为10-30%，但是临床中主要关注严重的irAE，换句话说是≥3级的，接下来，自然想到≥3级的免疫相关结直肠炎发生率为多少呢？PD-(L)1抑制剂，CTLA-4抑制剂，联合免疫发生率分别为1%，5%，10%。不是很高，稍放宽心。发生的话，大概率何时发生？PD-(L)1抑制剂，CTLA-4抑制剂免疫相关性结直肠炎发生高峰在第6周（大概用药2-3次后），联合免疫发生高峰可能会提前。

免疫相关性结直肠炎临床症状通常是非特异的，可表现为腹痛、腹泻、鲜血便。如果存在消化道肿瘤，本身就可能表现上述症状，同时，这也可能是化疗药/靶向药导致的副反应，又或者是感染引起的。这时候鉴别区分就显得尤为重要，这就是为什么一定要做肠镜（对鉴别区分很重要），确诊病因再做治疗决策，感染治疗需要用抗生素，irAE管理需要用激素，化疗药/靶向药导致的就要对相应的药进行剂量调整、停药、换药。

免疫相关性结直肠炎和其它irAE管理类似，开始统一按照“暂停给药±糖皮质激素“的原则进行管理，激素需要要按照指南足剂、足疗程给药。其它治疗药物还有：英夫利昔单抗，维妥珠单抗，JAK抑制剂，粪便移植等。

最后，谈谈irAE个体化管理，这或是未来趋势。不同系统、器官发生的免疫相关不良反应组织病理学表现不尽相同，肺炎表现为混合型浸润（CD4＋，CD8＋，髓样），肝炎表现为混合型浸润（主要是CD8＋，淋巴组织细胞），心肌炎表现为混合型浸润（主要是淋巴组织细胞，巨噬细胞）…

那一刀切的现有治疗原则“暂停给药±糖皮质激素”是否合理？Absolutely! 至少在当下这是金标准，但是我们要用发展的眼光看待事物。下面是2020年发布在Nature review的一篇文章，作者提出了一个irAE个体化管理的模型：一旦发生irAE，一线使用糖皮质激素±免疫抑制剂；无法缓解，需要进一步对患者进行免疫病理分析，确定损伤机制，二线治疗就可靶向对应的target ；三线治疗包括免疫耗竭，免疫抑制，粪便移植等。

虽然这种治疗模式没有形成共识，临床可操作性也存在问题，但毕竟为irAE个体化管理指明方向。而未来，我坚信，只能更细，更好，更利于患者。

参考文献

Esfahani K, Elkrief A,Calabrese C, Lapointe R, Hudson M, Routy B, Miller WH Jr, Calabrese L. Movingtowards personalized treatments of immune-related adverse events. Nat Rev ClinOncol. 2020 Aug;17(8):504-515. doi: 10.1038/s41571-020-0352-8. Epub 2020 Apr 3.PMID: 32246128.