贲门失弛缓症（achalasia of cardia，AC）是一种食管动力障碍性疾病，其特点是食管体平滑肌无效蠕动和下食管括约肌（lower esophageal sphincter，LES）松弛障碍［1］，其患病率可高达32.58/100 000［2］。患者常表现为吞咽困难、反流和胸痛，或伴有体重减轻［1］。目前公认的发病机制是炎症过程导致食管肌间神经丛中的抑制性神经元细胞变性或死亡，使其所释放的抑制性神经递质减少，导致LES松弛障碍和食管体部无效蠕动［3］，从而引发AC。随着经口内镜下肌切开术（per-oral endoscopic myotomy，POEM）技术的诞生和近年来的广泛应用，以及芝加哥分类v4.0（CCv4.0）的发布，关于AC诊断和治疗方法的研究也在不断发展。本文对近年来AC诊治方法的相关研究进展进行综述。
当患者出现吞咽困难等上述疑似AC的症状，并排除梗阻或炎症后，首先应疑诊为AC［4］。可做下列检查明确诊断。
1.食管钡剂造影：AC患者的食管钡剂造影典型表现是食管远端及贲门部的无效蠕动和形态学改变，食管体部扩张，下段逐渐变细，形成一个特征性的锥形狭窄，被称为“鸟嘴”征象［3］。早期AC患者通过食管钡剂造影确认诊断的真阳性率只有约50%。随着病情发展，患者食管扩张程度增加，造影结果才会表现出典型的“鸟嘴”征象，此时的真阳性率可达75%~90%［5］。食管钡剂造影是AC的实用初筛和诊断方法，目前已在我国各级医院作为AC常用诊断方法普遍使用。其主要优点是痛苦相对较小，属于无创性检查，但其对于早期患者的诊断不敏感。
定时食管钡剂造影（timed barium esophagram，TBE）技术的基本方法是在受检者摄入钡剂后，分别在规定的时间间隔（1、2和5 min）测量钡柱的高度和宽度。建议以5 min时钡柱高度>2 cm作为诊断AC的分界点［6］。与传统食管钡剂造影相比，TBE可以更客观地评估食管排空情况［7］，有助于指导治疗和预后判断［1］。
2.食管内镜检查：AC患者的内镜典型特征包括食管体部扩张或弯曲、食管内食物嵌塞和液体聚集以及食管胃结合部（EGJ）插管阻力［8］。患者LES松弛障碍，进镜时虽有阻力但容易进入胃内；如内镜进入困难或不能进入，则LES区可能有其他机械性梗阻如消化道良性狭窄或肿瘤［9］。研究表明，AC内镜诊断的真阳性率只有50%~60%［10］。
内镜检查在AC诊断中的价值相对较低。由于内镜结果异常在早期AC患者中并不常见，典型表现更可能出现在食管中度至重度扩张的患者中，早期AC的诊断很容易被忽略［5，11］。在我国，AC的误诊率较高，许多患者因吞咽困难等症状来院首诊，由于我国消化内镜技术较为普及、收费标准相对较低，年轻医师对于AC的认识及诊断经验不足，常将AC误诊为癔球症。
3.食管压力测定：AC患者在食管压力测定中的典型表现是LES综合松弛压增高，食管体无效蠕动。目前较为常用的食管高分辨率测压（high resolution manometry，HRM）被认为是诊断AC的“金标准”。其基本过程是将测压导管经患者鼻腔插入直到导管通过EGJ，固定导管位置，利用测压装置中的压力传感器直接测量食管压力［12］。HRM诊断AC的灵敏度较传统食管测压方法更高，可高达89%~97%［1，13］。与上述其他诊断方法相比，HRM操作相对简单，能显示食管腔内压力，更精确地反映LES松弛障碍以及食管体无效蠕动的发生情况［12］。
2021年发布的CCv4.0是根据HRM结果对食管动力障碍疾病进行分型的最新方案［14］。CCv4.0中定义了三种亚型的AC，这三种亚型都伴有食管体平滑肌无效蠕动和LES松弛障碍，但区别在于食管松弛和收缩的模式：Ⅰ型AC（占全部病例的20%~40%）定义为LES综合松弛压≥15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和食管体无效蠕动；Ⅱ型AC（最常见；占全部病例的50%~70%）定义为LES综合松弛压≥15 mmHg和食管体无效蠕动，伴20%或以上的吞咽活动引起全食管增压；Ⅲ型AC（最少见；占全部病例的5%）定义为LES综合松弛压≥15 mmHg和食管体无效蠕动，伴20%或以上的吞咽活动表现为过早收缩［15, 16］。
AC病因迄今不明，因此还没有一种治疗方法可以逆转食管肌间神经丛的损伤并恢复正常食管运动功能。目前所有的治疗方案本质上都是姑息性的，目的是降低LES的压力。治疗的最终目标包括减轻症状，改善食管排空，防止食管进一步扩张［1］。当前AC的治疗方法主要有口服药物治疗、内镜下肉毒杆菌毒素注射（endoscopic botulinum toxin injection，EBTI）、气囊扩张术（pneumatic dilatation，PD）、腹腔镜Heller肌切开术（laparoscopic Heller myotomy，LHM）和POEM等。
1.口服药物治疗：AC最常用的药物治疗手段主要是让患者口服能够使平滑肌松弛的药物［1，3］：包括硝酸盐、钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶5抑制剂等，通过降低LES压力使患者的吞咽困难等症状改善。硝苯地平是使用最广泛的治疗AC的口服药物，它可以将 LES 静息压降低 30%~60%［17］。
但这些药物不能改善LES和食管体的蠕动，总体上临床疗效有限，作用短暂，副作用较多，如头痛或头晕等［18］。约30%服用钙通道阻滞剂或硝酸盐的患者出现低血压、头痛和周围水肿等常见副作用［19］。因此，这些药物已经很少使用，一般用于缓解不能耐受有创性治疗患者的短期症状或作为进一步治疗的过渡手段［20］。
硫化氢（H2S）是一种气体信号分子，在人体内作为抑制性神经递质发挥重要作用［21］。已有研究证实，H2S可松弛胃和肠平滑肌［22, 23］，但目前针对H2S与食管运动间关系的研究甚少。本课题组曾进行过一系列基础研究与动物实验，发现AC患者LES组织中的H2S合成酶表达减少甚至缺失，H2S可剂量依赖性地抑制食管收缩，内源性H2S合成减少参与了AC的发生［24, 25］。乙酰半胱氨酸可作为内源性H2S的供体。在此理论基础上，本团队进行了一项前瞻性自身前后对照研究，随机选取AC患者进行口服乙酰半胱氨酸治疗观察。随访记录结果显示治疗后症状缓解率达82.35%，患者 LES 压力明显降低。食管钡剂造影结果显示贲门狭窄处有所扩张，治疗能够改善AC患者的临床症状［25］。以上研究提示内源性H2S是AC治疗的一个靶点，但具体机制以及长期疗效仍需进一步试验研究。
2.EBTI：EBTI的基本方法是在内镜检查时，直接在LES水平注射肉毒杆菌毒素，能有效阻止乙酰胆碱释放，从而改善由胆碱能神经介导的LES松弛障碍［17，26］。研究表明，患者在接受EBTI治疗1个月后症状缓解率为80%~90%，6个月后降至60%~70%，1年后降至35%~54%［26, 27, 28, 29］。
EBTI短期疗效显著，成本相对较低，属于微创疗法。但其有两个主要缺点：一是其长期疗效较差；二是有研究表明，进行POEM前注射肉毒杆菌毒素会增加手术难度。在术前接受过EBTI治疗的患者中，有超过50%的患者的黏膜与固有肌层严重粘连，无法建立手术所需隧道腔，而在未接受过EBTI的患者中这一比例<10%［30］。因此，此方法通常适用于那些无法进行POEM的患者，或用以暂时缓解急重症患者的症状［31］。
3.PD：PD的基本原理是将气囊置入食管内，再向气囊内注入气体，直到其扩张达到一定程度使LES的肌纤维断裂，达到松弛LES的效果。此过程可以在X线下进行，也可以在内镜下进行（称为EPD［32］）。我们的研究表明，患者经此方法治疗后第1个月和第6个月的症状缓解率较高，分别为90%和83%，但疗效持续时间只有12~24个月［27］。据统计，患者接受治疗后1年有效率约为70%~85%，2年后缓解率约为80%，5年后缓解率约为50%［27, 28，33, 34］。
对AC患者进行EPD最有效、最安全的方法是逐级扩张。首选30 mm气囊扩张，当症状缓解效果不佳时再选择性使用35 mm气囊或40 mm气囊扩张［35］。Farhoomand等［36］研究显示，患者经30 mm球囊单次扩张治疗后的3年有效率为37%，而逐级扩张治疗后的3年有效率为86%。
此方法短期疗效明显，并具有安全性高、可于门诊操作、费用低、创伤较小以及术后食管反流发生率较低等优点。但其长期疗效差，复发率高［37］。影响EPD疗效的因素有LES压力，年龄，球囊直径，之前是否接受过EBTI治疗，扩张次数及压力等。增加扩张次数可延长症状缓解时间，年轻患者症状缓解时间相对较短，更易复发［38］。EPD最严重的并发症是食管穿孔，最常发生在初始扩张期间。此外术后也可能出现胃食管反流、胸痛和黏膜损伤导致的出血或血肿等症状，但较为少见［37］。
4.LHM：LHM的基本原理是利用腹腔镜技术切开食管环形肌纤维，以缓解患者LES松弛障碍并改善症状。LHM是AC的传统外科治疗方法。1913年，海勒（Heller）首次提出经开胸行LES切开术，经过后人不断探索，于1991年发展为腹腔镜下Heller肌切开术［28，37］。大量文献表明，患者接受LHM治疗后1年症状缓解率为91%~92%，2年为90%~97%［28，39］。Campos等［28］发表的一项Meta分析结果显示，对3 086例患者接受LHM后平均随访35个月的有效率为89%。
LHM有效率高，具有良好的短期和长期疗效。但其属于有创疗法，住院时间较长，费用相对较高。其并发症有食管黏膜破裂、出血以及术后胃食管反流等。有研究表明，单纯进行LHM会导致术后胃食管反流的发生率较高，在术后同时联合部分胃底折叠术可以显著降低这种风险。目前LHM术后联合部分胃底折叠术的方案主要包括前180°（Dor）和后270°（Toupet）两种［40, 41］，一般认为LHM联合Dor胃底折叠术（LHMDF）是最佳方案。
5.POEM：POEM的基本过程是利用内镜技术切开食管黏膜层，分离食管黏膜下层建立一条“隧道”，随后剥离并切开食管周围的环形肌，最后用金属夹闭合切口。POEM是一种新型微创技术，由日本的井上教授于2008年发明并应用于临床，在2010年被引入我国，至今全世界已经进行了7 000多例手术，而且手术数量还在不断增加［37］。POEM目前已成为世界各地许多中心治疗AC的常用方法［42］。其治疗AC的短中期疗效佳。大量研究显示随着时间的推移其有效率下降，术后第3个月后治疗有效率可达91%~97%，1年后为87%~94%，2年后降至77%~92%［39，43, 44, 45］。POEM属于微创疗法，在改善吞咽困难等症状和手术时间方面与LHM相似，相比之下POEM的住院时间更短，但术后并发胃食管反流的概率更高［39］。最新研究表明，POEM后并发的反流症状与POEM前由食物潴留所致的反流症状无关［40］。
目前的手术疗法虽然能够缓解LES松弛不足的问题，但是无法恢复食管体平滑肌的蠕动功能。近年本团队针对该问题进行了动物实验，希望通过食管电刺激方法进行治疗以恢复食管体蠕动功能。我们使用POEM手术隧道技术对实验动物建立了远端食管黏膜下隧道，并基于隧道技术植入食管电起搏器，采用顺序电刺激恢复其食管的蠕动功能。结果显示，电刺激可以有效引发麻醉状态下实验动物食管蠕动，基于隧道技术食管电起搏器植入及电刺激的方法具有可行性及短期安全性，但长期效果仍需进行后续实验加以验证［46］。
