一袋68 ml的细胞能卖多少钱？

2021年6月，我国第一款CAR-T细胞产品阿基伦赛注射液获批上市，相关信息显示，该产品规格约为68ml/袋，内含不超过2×108个CAR-T细胞，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤，其定价达到了惊人的120万元。

CAR-T（Chimeric antigen receptor T）细胞，即嵌合抗原受体T细胞，是近年来备受追捧的一种肿瘤免疫治疗技术，其在血液肿瘤治疗方面的成就举世瞩目。

但事实上，与国外的同类产品相比，这个定价并不算高昂。2017年，美国FDA先后批准了两款CAR-T细胞产品Kymriah和Yescarta上市，定价分别为47.5万美元和37.3万美元，之后，美国又陆续批准了3款CAR-T细胞产品，价格都在37万美元以上。

CAR-T细胞显效，无癌生存超10年

CAR-T细胞这么贵，它的疗效对得起价格吗？或许很少有人比Doug Olson更有资格回答这个问题。

1996年，49岁的Olson被诊断出患有慢性淋巴细胞白血病（CLL），这是一种进展缓慢的肿瘤疾病，但标准化疗方法无法治愈，除非患者接受骨髓移植。接受化疗后，Olson的病情得到了缓解，但没过多久，事情就急转直下，到2010年时，他的骨髓中已经有50%的细胞被肿瘤侵占。幸运的是，也就是这一年，他成为了CAR-T细胞治疗临床试验的第一批志愿者，并于当年9月接受了第一次CAR-T细胞输注，在经过短暂的住院后，他的主治医生告诉他，他体内的肿瘤细胞已经被完全清除了。

这还并不是结束，10多年后，这种无癌生存的情况仍然在Olson身上持续，不久前，他和家人一起度过了他的75岁生日。

图 和家人一起的Olson（图源网络）

科学揭秘，为何与众不同？

值得注意的是，尽管CAR-T细胞的疗效有目共睹，但并非所有人都跟Olson这般幸运，相当一部分患者会在经过CAR-T治疗缓解后复发，为了弄清楚为何Olson会如此与众不同，CAR-T细胞疗法的先驱，宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗中心的负责人Carl June教授及其团队对Olson和另一名接受CAR-T细胞治疗后，完全缓解达10年之久的患者Bill Ludwig（文中以患者1和患者2替代）血液中的CAR-T细胞进行了分析，这一研究的结果于2022年2月2日发表在顶级期刊Nature上，题为Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells（十年之久的白血病缓解与CD4+ CAR - T细胞的持续性）。可惜的是，从肿瘤手下幸存的Bill Ludwig却没有躲过新冠，已于2021年年初去世。

图2 DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6

长效护航，CAR-T细胞功能不衰

先前已经有研究显示，功能性的CAR-T细胞持续存在是疾病持续缓解的关键，的确，在接受治疗10年和9年后，两位幸运的患者体内仍然能够检测到CAR-T细胞，分别占T细胞比例的0.8%和0.1%，而CD19+的B细胞和CLL细胞则一直处于未检测到或高度抑制状态（小于1%）。

图3 CAR-T细胞丰度在体内的变化

随着时间的推移，患者体内的CAR-T细胞组成也在发生着变化：患者1在1.8月时，CD8+T细胞占CAR-T细胞的29.3%，此后CD4+T细胞占比不断上升，3.4年时，几乎99.6%的CAR-T细胞均为CD4+T细胞，患者2也显示了相似的变化趋势，输注CAR-T细胞7.2年后，97.6%的CAR-T细胞已为CD4+T细胞。而后期这些占优势的CD4+T细胞中又几乎都为高表达Ki67的增殖表型T细胞。

值得注意的是，研究者们在患者2的样本中发现了一群CD4和CD8双阴性的CAR-T细胞，根据其独特的基因表达将其命名为CD4−CD8− Helioshi CAR T细胞，进一步分析显示这群细胞为γδT细胞。在2.5个月和1年时，这群细胞占所有CAR-T细胞的33.4%和46.5%，但此后转下降，7.2年时，仅剩0.5%。在患者1中，虽然也发现了这群细胞，但水平非常低。

总之，这些发现提示，患者体内的CAR-T细胞应答可以分为两个主要的阶段，前期由CD8+T细胞和CD4−CD8− HelioshiCAR-T细胞启动应答，但长期的消退阶段则由高增殖和细胞毒性的CD4+CAR-T细胞主导。

随后，研究者对患者1 治疗后9.3年收集的样本进行了单细胞测序，发现与不表达CAR结构的T细胞相比，CAR-T细胞表现出持续的高增殖状态，并且高度富集T细胞活化相关的基因。将这些CAR-T细胞和白血病细胞系K562共培养，发现这群细胞能够在CAR受到抗原刺激的情况下上调细胞毒性相关的一些基因，提示这群细胞仍然具有活性功能而非处于耗竭状态，并且能够发挥直接的细胞毒性作用。传统认为，发挥细胞杀伤作用的细胞为CD8+T细胞，但本文的发现对这点提出了挑战，也与新近报导的一群细胞毒性 CD4GZMK T 细胞互相映照。

图4 CAR-T细胞发挥长效作用的模型

未来CAR-T细胞的方向

本文的这些发现为解析患者体内长期存在的CAR-T细胞提供了新的见解，在输注超过10年后，CAR-T细胞仍能持续存在并且保持着杀伤癌细胞的功能，这一点的确让人鼓舞，但怎么把这一小部分人的幸运推广，让每一个接受CAR-T细胞治疗的肿瘤患者都能获得长期的无癌生存确实还有待进一步研究，但CAR-T细胞的潜能无疑是巨大的。

除此之外，目前上市的CAR-T细胞产品都是针对B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等血液肿瘤，在实体瘤中CAR-T细胞治疗术的应用还十分有限，临床试验也多以失败告终，如何将这一颇具前景的技术运用于实体瘤的治疗，还存在许多无法解决的难题，有待科学家攻克。

如今，Olson爱上了长跑，已经参加了6次半程马拉松，他还热衷于为白血病和淋巴瘤协会筹措资金，以帮助更多新诊断的患者。CAR-T治疗让他有了更多的时间去做自己想做的事和陪伴家人。这是一个奇迹，我们相信，科学的进步将会创造更多这样的奇迹。

作者：殷其雷

参考文献：

1.Melenhorst, J.J., Chen, G.M., Wang, M. et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells. Nature (2022).

2.https://www.cnn.com/2022/02/02/health/cancer-t-cell-therapy-remission-study/index.html

3.https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2022/february/study-of-penn-patients-with-decade-long-leukemia-       remissions-after-car-t-cell-therapy

4.https://www.medicalnewstoday.com/articles/cancer-cure-car-t-cell-therapy-has-two-people-in-remission-10-years-later