预防性全脑照射治疗非小细胞肺癌的研究进展-其他-智连星医

随着多学科综合诊治技术的不断提高，非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期得以延长，但同时脑转移率增加。脑转移可严重损害患者生命质量[1]。预防性全脑照射（PCI）作为一种有效预防和控制脑转移的治疗方法已应用于多种恶性肿瘤。然而，现有对NSCLC患者PCI的相关研究结果仍存在争议[2]。文章对NSCLC患者接受PCI治疗后效果及不良反应的研究进展进行综述。


01

PCI的研究背景

NSCLC占所有肺癌的85%~90%，是导致癌症相关死亡的主要原因[3]。NSCLC患者脑转移的发生率为13%~54%[4]。化疗作为肺癌的标准治疗，极大地提高了患者的总生存（OS）率，但其并不能减少脑转移的发生。究其原因，一方面化疗药物不易通过血脑屏障；另一方面化疗降低了脑外转移的发生率，延长了患者的OS时间，增加了脑转移的风险[5]。NSCLC患者脑转移的治疗直接影响患者预后和生命质量，PCI已被证实能够降低NSCLC脑转移患者的发生率，提高其OS率，但其在NSCLC治疗中的意义仍有争议。因此，预测PCI对NSCLC的治疗价值已经成为临床关注的热点之一。


02

PCI对脑转移及OS的影响

国内外的相关临床试验，其结果大体一致，认为PCI能有效地减少NSCLC中高危患者脑转移的发生率，但不能延长OS率。目前规模最大的研究为RTOG 0214研究[6]，共纳入356例ⅢA或ⅢB期患者，这些患者在根治性治疗中获得完全缓解、部分缓解或疾病稳定后随机进入PCI组和观察组。试验结果显示，中位随访时间为24.2个月；PCI组与对照组1年脑转移发生率分别为7.7%和18.0%（P=0.004），5年脑转移发生率分别为17.3%和26.8%（P=0.009）；两组患者1年OS率分别为75.6%和76.9%（P=0.86）；提示PCI可以降低脑转移的发生率，但对延长OS时间无显著效果。最新的一项Ⅲ期随机对照试验表明，中位随访时间为48.5个月，PCI组与对照组2年脑转移发生率分别为7.0%和27.2%（P<0.001）；认为PCI降低了症状性脑转移的累积发生率，显著延长了症状性脑转移的发生时间[7]。Cox等[8]进行的一项随机研究，入组28l例患者，对照组脑转移发生率为29%，PCI组降为0（P=0.04），但患者总生存率差异无统计学意义。Li等[9]的研究中，纳入了156例ⅢA-N2的患者，PCI组81例，对照组75例，5年总脑转移发生率分别为20.3%和49.9%（P<0.001）；中位OS时间分别为31.2、27.4个月（P=0.310），同样认为PCI能显著降低脑转移率，但对OS率无影响。Russell等[10]研究认为，PCI未能有效地控制局部和脑外器官疾病的进展，也未对患者OS时间产生影响。Umsawasdi等[11]的研究中，PCI组脑转移发生率明显降低，发生脑转移的间隔延长，两组的中位OS时间差异无统计学意义。Stuschke等[3]报道了75例ⅢA~ⅢB期患者，结果表明PCI降低了4年首次复发为脑转移的发生率（30%比8%），且总脑转移率也从54%降至13%（P<0.001）。研究结果显示，在降低脑转移率方面，观察组与PCI组差异有统计学意义，但PCI在提高OS率方面并未显示出优势。


03

PCI对无进展生存（PFS）的影响

目前PCI对PFS的影响仍存在较大争议，但对该项研究的国内外临床试验较少。在RTOG 0214试验中，PCI组与对照组PFS差异无统计学意义[6]。Gore等[6]研究证明PCI和观察组的1年PFS率分别为56.4%和51.2%，差异无统计学意义（P=0.11）。Li等[9]的报道中两组中位PFS时间分别为28.5和21.2个月，差异有统计学意义（P=0.037）。鉴于国内外现有相关因素研究有限，期待更多的随机对照试验为基础研究及临床工作提供依据。


04

PCI对不同分型NSCLC脑转移率的影响

目前仅有2个试验进行了PCI对不同分型NSCLC的脑转移影响的临床研究。Cox等[8]认为采用PCI治疗鳞状细胞癌、腺癌及其他NSCLC分型患者的脑转移率与对照组比较差异无统计学意义。Unsawasdi等[11]的研究中发现PCI对降低肺鳞状细胞癌的脑转移率效果更显著。对于PCI对不同分型NSCLC的脑转移率影响是否存在差异的研究，国内外临床试验少见，期待其纳入更多的随机对照试验的研究因素。


05

PCI的治疗剂量

脑转移癌的全脑放疗（WBRT）剂量以40 Gy、20 f和30 Gy、10 f为宜。在2014年美国国家综合癌症网络（NCCN）的小细胞肺癌（SCLC）指南中，推荐PCI全脑剂量为25 Gy，10 f、30 Gy，10 f或15 f、24 Gy，8 f。NSCLC具有特有的生物学特性，依据WBRT适宜剂量或SCLC指南推荐剂量治疗无足够理论依据。在现有国内外NSCLC相关临床试验中，PCI应用剂量多为30 Gy、15 f[3,6,12,13,14,15,16]，其次为30 Gy、10 f[9,10,11,12,17]。Albain等[18]和Skarin等[19]的2个研究中，PCI应用剂量为30 Gy、18 f。Cox等[8]却在研究中应用低剂量方案20 Gy、10 f。可见目前临床实践中NSCLC患者的PCI治疗总剂量多倾向于30 Gy，但单次剂量仍有较大争议。


06

PCI的治疗不良反应

依据现有临床研究，一部分NSCLC患者接受PCI而获益，但其治疗不良反应尚不确定。Slotman等[20]的一项随机对照试验中共纳入286例Ⅲ期患者，应用健康相关生命质量（HRQOL）量表对患者治疗不良反应进行为期3年的随访评估；在随访第6周，PCI组患者食欲不振、便秘、恶心、呕吐、头痛、运动功能障碍、下肢无力症状较对照组明显，差异均有统计学意义（均P<0.01）。但随着随访时间延长，上述症状在两组间差异无统计学意义；最终研究发现PCI组乏力及脱发现象较对照组更显著（P<0.001），而躯体功能、情绪功能等其他方面差异无统计学意义。Sun等[16]在RTGO 0214试验中使用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的核心工具（QoL调查问卷- QLQC30）和大脑模块（QLQBN20）评估生命质量；该研究还发现，与基线相比，EORTCQLQC30或QLQBN20量表的任何项目在6或12个月时差异均无统计学意义（均P>0.05）。在Le Péchoux等[21]的研究中，同样应用EORTC QLQ-C30调查问卷和大脑模块（QLQBN20）量表进行数据分析评价治疗不良反应；该项随机对照试验共纳入720例Ⅲ期患者，选择17个关于生命质量及神经认知功能评估项目，进行了长达3年的随访研究；结果证明随着时间推移，PCI组与对照组均出现沟通障碍、腿部无力、智力缺陷和记忆力轻微恶化，但两组间差异无统计学意义。Gondi等[22]对肿瘤放射治疗组织（RTOG）0212和0214两个临床试验中符合条件的患者进行治疗不良反应评估，PCI组纳入410例、对照组纳入173例，分别在治疗前和治疗后6、12个月进行霍普金斯语言学习测验（HVLT）和自我认知功能（SRCF）的随访评估；结果显示PCI组在6、12个月SRCF下降风险更高（P<0.01）。到目前为止，关于PCI的治疗不良反应及患者生命质量的研究有限，且采用的评估量表各不相同，长期的随访研究较少，缺乏严格的神经学评估数据，期待更多的临床试验。


07

结论

脑转移已经成为NSCLC治疗失败的主要原因。接受PCI的患者与未接受PCI的患者相比发生脑转移的风险降低，但将PCI作为NSCLC患者的标准治疗，尚需进一步探讨其治疗不良反应以及对OS等的影响[23]。依据现有研究结果，PCI对OS时间无显著影响，对PFS也尚无明确定论。PCI相关治疗不良反应试验有限，且采用的评估量表各不相同，缺乏严格的神经学评估数据，期待更多随机试验结果的出现，为临床提供更多的循证医学证据。尽管PCI可能与神经认知功能下降有关，但这种风险需要与脑转移瘤的发生率和生存率的潜在益处相平衡[24]，可以通过保护海马、内耳来降低。有临床研究证实PCI可以显著提高患者OS率，但同时神经不良反应出现更加频繁[25]，因此有必要对PCI在NSCLC中的应用进行更深层次的探讨。对NSCLC患者进行个体化治疗时，选择性实施PCI有一定临床价值，将PCI作为NSCLC患者的标准治疗方法则需要更多基础和临床研究及长期随访，从而增加循证医学证据。


利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突


参考文献

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