在世界范围内，肝癌是第6位常见的恶性肿瘤及第3位肿瘤致死病因，严重威胁人民的生命和健康。目前，肝癌的治疗以多学科参与、多种治疗方法共存为特点，对于不同分期的肝癌患者，需采取不同的治疗手段，以最大程度地使患者受益。在肿瘤发展的早期，由于肿瘤细胞尚未扩散至肝外区域，手术、肝移植、放射治疗、消融等局部治疗方法可取得较好效果，一旦发展到晚期，肿瘤出现转移，系统治疗则成为优选方案。用于系统治疗的药物主要是一些化疗药物、靶向治疗药物、免疫治疗药物等。
图 1 中国肝癌临床分期与治疗路线图（图片来自《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》）
肝癌免疫治疗势头强劲
免疫治疗近年在肿瘤治疗中风头正盛，在肝癌治疗中同样也势头强劲。
2017年9月，基于CHECKMATE-040的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了纳武利尤单抗用于经索拉非尼经治疗后进展或不耐受的肝细胞癌患者，这是肝癌治疗领域获批的首个PD-1抑制剂，拉开了肝癌免疫治疗的序幕，此后，又有多个药物相继获批。
2018年9月，基于KEYNOTE-224临床试验的结果，FDA加速批准帕博利珠单抗用于经索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者。2020年3月，根据CHECKMATE-040试验的结果，FDA再次加速批准纳武利尤单抗和CTLA-4抗体伊匹单抗联合用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。2020年5月，基于IMbrave150的实验结果，FDA又批准PD-L1抗体阿替利珠单抗联合抗血管生成药贝伐珠单抗用于先前未接受过系统性治疗的不可切除和转移性肝细胞癌患者，这也是FDA批准的首个用于肝癌一线治疗的免疫治疗方案。
FDA动作频频，国产免疫治疗药物也同样不甘示弱。2020年3月，卡瑞利珠单抗正式获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统治疗的晚期肝细胞癌患者，成为国内首个获批肝癌适应证的PD-1单抗。2021年6月，根据RATIONALE 208研究，替雷利珠单抗获批用于晚期肝癌的二线及二线以上治疗，同月，基于ORIENT-32的研究结果，信迪利单抗联合贝伐珠单抗获批用于一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌，成为首个用于肝癌一线治疗的国产PD-1抗体。
命途多舛，纳武利尤和帕博利珠相继“折戟”
免疫治疗药物虽在肝癌领域一路高歌猛进，却也并非一帆风顺。
虽然纳武利尤单抗吹响了肝癌领域PD-1抑制剂的第一声号角，但后续进展却并非一帆风顺，4年之后，纳武利尤单抗单药用于肝癌二线治疗的适应证被撤回，因为FDA以5∶4的票数驳回了纳武利尤单抗的继续加速批准。
在2017年获得加速审批后，CheckMate459研究得以开展，这是一项随机、多中心的3期临床研究，旨在比较纳武利尤单抗和索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性，其主要终点为总生存期（OS），其他观察指标包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。该研究总共纳入743名晚期肝细胞癌患者，其中纳武利尤单抗组371名，索拉非尼组372名，至少经过22.8个月的随访。遗憾的是，两组的OS结果并不具有统计学差异（16.4 个月 VS 14.7个月），ORR分别为15%和7%。
图2 CheckMate459 临床试验有效性结果
肝癌免疫治疗势头强劲
免疫治疗近年在肿瘤治疗中风头正盛，在肝癌治疗中同样也势头强劲。
2017年9月，基于CHECKMATE-040的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了纳武利尤单抗用于经索拉非尼经治疗后进展或不耐受的肝细胞癌患者，这是肝癌治疗领域获批的首个PD-1抑制剂，拉开了肝癌免疫治疗的序幕，此后，又有多个药物相继获批。
2018年9月，基于KEYNOTE-224临床试验的结果，FDA加速批准帕博利珠单抗用于经索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者。2020年3月，根据CHECKMATE-040试验的结果，FDA再次加速批准纳武利尤单抗和CTLA-4抗体伊匹单抗联合用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。2020年5月，基于IMbrave150的实验结果，FDA又批准PD-L1抗体阿替利珠单抗联合抗血管生成药贝伐珠单抗用于先前未接受过系统性治疗的不可切除和转移性肝细胞癌患者，这也是FDA批准的首个用于肝癌一线治疗的免疫治疗方案。
FDA动作频频，国产免疫治疗药物也同样不甘示弱。2020年3月，卡瑞利珠单抗正式获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统治疗的晚期肝细胞癌患者，成为国内首个获批肝癌适应证的PD-1单抗。2021年6月，根据RATIONALE 208研究，替雷利珠单抗获批用于晚期肝癌的二线及二线以上治疗，同月，基于ORIENT-32的研究结果，信迪利单抗联合贝伐珠单抗获批用于一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌，成为首个用于肝癌一线治疗的国产PD-1抗体。
命途多舛，纳武利尤和帕博利珠相继“折戟”
免疫治疗药物虽在肝癌领域一路高歌猛进，却也并非一帆风顺。
虽然纳武利尤单抗吹响了肝癌领域PD-1抑制剂的第一声号角，但后续进展却并非一帆风顺，4年之后，纳武利尤单抗单药用于肝癌二线治疗的适应证被撤回，因为FDA以5∶4的票数驳回了纳武利尤单抗的继续加速批准。
在2017年获得加速审批后，CheckMate459研究得以开展，这是一项随机、多中心的3期临床研究，旨在比较纳武利尤单抗和索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性，其主要终点为总生存期（OS），其他观察指标包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。该研究总共纳入743名晚期肝细胞癌患者，其中纳武利尤单抗组371名，索拉非尼组372名，至少经过22.8个月的随访。遗憾的是，两组的OS结果并不具有统计学差异（16.4 个月 VS 14.7个月），ORR分别为15%和7%。
图2 CheckMate459 临床试验有效性结果
帕博利珠单抗虽然仍然被批准用于晚期肝癌的二线治疗，但在之后的KEYNOTE-240研究中，结果同样不尽如人意。KEYNOTE-240研究是一项随机、双盲、3期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗在经过索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌患者中的有效性和安全性。研究总共纳入413例患者，随机分入帕博利珠单抗组和安慰剂组，虽然相比于安慰剂，帕博利珠单抗将患者的总生存期延长了3个月（13.8 VS 10.6），但并未达到统计学上的差异。帕博利珠单抗组的中位PFS为3.0个月，而安慰剂组为2.8个月，差异亦不明显。
帕博利珠单抗所受的打击还不止于此，一向备受关注的可乐组合（帕博利珠单抗+仑伐替尼）虽然在KEYNOTE-524研究中表现上佳，与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的效果不相上下，但FDA却拒绝了该方案用于肝细胞癌一线治疗的加速审批。
不过，无论是纳武利尤单抗还是帕博利珠单抗，目前都还有一些临床试验正在进行中，相信受挫只是暂时的。
未来路在何方？
未来，免疫治疗在肝癌中的发展方向在哪里？从2021年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）大会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上的一些研究，我们或可一窥端倪。
图3 2021年肝癌免疫治疗情况
NIVOLVE是一项II期，单臂、多中心临床试验，旨在评估纳武利尤单抗作为手术后或射频消融术后肝细胞癌辅助治疗的疗效和安全性，患者1年的无复发生存期（RFS）和RFS率分别为26个月和76.6%。
国产卡瑞利珠单抗也开展了一项联合阿帕替尼用于围手术期治疗可切除肝癌的初步疗效和安全性研究，最终主要病理缓解率（MPR）达到了29.4%。还有研究评价了肝细胞癌肝切除术前纳武利尤单抗联合伊匹单抗进行新辅助治疗的安全性和有效性，结果显示这种疗法毒性可耐受，且在早期肝细胞癌患者中具有抗肿瘤功效。
从二线治疗到一线治疗，从晚期肝癌的治疗到早期肝癌的辅助治疗，不难看出，免疫治疗在肝癌的治疗中的介入时间越来越提前，也扮演着越来越重要的作用。
除了在治疗方案上有更多探索外，开发新的免疫治疗药物也是未来的重点，如双特异性抗体、抗体-药物复合物、CAR-T细胞治疗和肿瘤疫苗等。我们有理由相信，未来免疫治疗将会在肝癌治疗中迸发出更多光彩。
作者：殷其雷
参考文献：
Sangro, B., Sarobe, P., Hervás-Stubbs, S. et al. Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 525–543 (2021).
Finn RS, Ryoo BY, Merle P, et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial.
Yau T, Park JW, Finn RS, et al. LBA38_PR - CheckMate 459: A randomized, multi-center phase III study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Annals of Oncology 2019;30:v874-v5.
《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》
