智连星医

中国目前共有12款可用的PD-（L）1抑制剂，虽然药理作用机制相似，但却无法相互替代，从“OK双雄”可见一斑。

在晚期一线治疗非小细胞肺癌中，无论是“K单药”还是“K药＋化疗”都成功了，相反“O单药”却失败了,但后续双免扳回一城；在晚期一线治疗小细胞肺癌中，AD赢了（阿替利珠单抗/度伐利尤单抗），但是OK却输了；同样事情发生在消化道肿瘤中， “K药＋化疗“用于晚期一线胃癌研究失败了，但是”O药＋化疗“却成功了..why？既然不能直接比较，那只能找不同（受试者基线、后续治疗、联用化疗药..），再来个brainstorming，找找基础研究，开始讲故事。

借着发布在Oncogenesis（IF=7.49）一篇文章“Dissecting the single-celltranscriptome network in patients with esophageal squamous cell carcinomareceiving operative paclitaxel plus platinum chemotherapy”，来一场针对IO联合chemo一线用于晚期食管鳞癌治疗的脑洞大开。

晚期食管鳞癌一线免疫治疗

我们知道用于晚期食管一线的III期临床研究，无论进口的还是国产的PD-1抑制剂的研究都成功了，并释放了数据，这其中有Checkmate-648（O药）、Keynote-590（K药）、Orient-15（信迪利单抗）、Jupiter-06（特瑞普利单抗）和ESCORT-1st（卡瑞利珠单抗）。

相互比较来看，提及较多的是化疗CP，在西方治疗食管癌化疗方案是以CF（铂类＋氟尿嘧啶类）为基础，中国则多用TP（紫杉类＋铂类）方案，虽然中西方食管癌发病病理组织类型比例不同，西方多腺癌，中国95%是鳞癌，但同一组织学类型比如都是腺癌或者鳞癌，从分子水平上看东西方似乎并无不同。

追寻历史，CF或是TP对于ESCC获益似乎无差别…但是近年这五个IO联用研究来看，在食管鳞癌中似乎TP是IO更好的CP。先看看两个以CP方案为基础的西方研究，Checkmate-648和Keynote-590。

CP方案在两个研究对照组（化疗组），ITT人群OS都是近10个月，免疫联合组死亡风险降低不足30%；但是如果把数据按照地域分析，亚洲人群化疗组的OS近12个月（Checkmate-648亚组分析：Asian人群 15.5 vs 11.9，HR=0.74），但是死亡风险降低仍不足30%。

再看看以TP方案为主的中国研究，Orient-15、Jupiter-06和ESCORT-1st。

信迪利单抗的联合化疗方案既可以选择CF也可以选择TP，但是近95%研究者选择的是TP；特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗联合的化疗方案全是TP方案。三个研究对照组（化疗组）总生存都介于11-12.5个月，免疫联合组总生存都超过15个月，降低死亡风险超过30%。

当然这五个研究属于不同研究，人群基线、给药方案、研究机构、研究时间、后续治疗、访视计划等存在诸多不同，跨研究比较是不make sense的。下面内容为大胆推测（虽无坚实科学基础，但科学是始于推测，终于求证）：可以看到无论TP或CF方案，只要针对亚洲人群，化疗组的中位OS都在12个月左右，提示晚期食管鳞癌患者如果只用化疗方案，那么一线用TP或CF获益是相似的；相反，如果联合IO使用，CF方案死亡风险降低不足30%，TP方案死亡风险降低远超30%，Jupiter-06中死亡风险降低可达42%，提示相比CF，TP似乎是IO更好的搭档。来个brainstorming，扯上当下最流行的免疫微环境（TME）,TP联合IO增效莫不是调节了TME？由此联想到了开篇文献，希望可以为此提供一点理论依据。

TP方案可以调节可手术食管鳞癌患者免疫微环境

针对可手术食管癌患者，基于CROSS和5010两个研究结果奠定了同步放化新辅助治疗地位，但在中国，大部分外科医生考虑到放疗带来的水肿、纤维化，术后并发症等原因，很少使用本方案，实际使用率不足5%；

同时，目前并无高质量证据证明单纯新辅助化疗不如放化疗，基于上述两点现状，绝大多数外科医生新辅助仅使用化疗（相比单纯手术，生存也是明确获益的），进入免疫治疗时代后，这事儿将变得更复杂，毕竟NICE研究告诉我们食管癌术前“化疗＋免疫”，pCR率超过40%，远高于CROSS中的23%，一切都是方兴未艾。

但在大型高质量长期生存数据出来前，单纯新辅助化疗在中国还会是占据着主导位置，在这篇中，文章作者试图回答：相比单纯做手术，做了新辅助化疗再做手术的食管鳞癌样本分子、细胞层面是否有什么变化？让我激动的是，这里使用的化疗正是TP方案。

研究找了10个可手术食管鳞癌受试者，5个受术者单纯做手术组（SA-ESCC），另外5个受试者先TP新辅助后再手术组(NACT-ESCC)，然后从这10个人中共提取113581个细胞，其中63837个细胞源自SA-ESCC组，49744个细胞源自NACT-ESCC组。然后借用先进的单细胞测序等技术，尤其是使用scRNA-seq来探索复杂的生物系统，总结来说，作者探索了术前TP方案对可手术患者食管鳞癌TME、免疫细胞浸润的影响。

A图清楚表达试验流程，找病人→取细胞→建立单细胞cDNA库和RNAseq→分析

B图我的理解是每个图代表的都是全部取材细胞，只是经过技术分析显示不同信息，不同颜色代表不同细胞，从左至右：左一图为base，其它的图需要和他比较，红色部分代表这里细胞都源自NACT-ESCC，蓝色则源自SA-ESCC。左三图右上部分为免疫性的，左下部分为非免疫性的，对照左一图，我们可以发现右上部分大部分细胞源自NACT-ESCC组，左下部分源自SA-ESCC；右一图可以看到粉红色区域为T细胞，而这个区域对应左一正是NACT-ESCC组。C图是各个细胞亚群maker基因表达情况。