肿瘤免疫（IO）治疗时代改变了大部分瘤种治疗格局，这其中有非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、肠癌等，晚期甚至早中期患者生存、生活质量都得到了前所未有的延长和改善；
与此同时IO治疗也带了更多的挑战，涵盖方方面面，检测、人群筛选、疗效评估、免疫相关不良反应（irAE）管理、耐药、再挑战等。
现实中面临的问题有：
晚期肿瘤患者初始使用IO治疗很有效，但是随着治疗时间延长最终还是发生了疾病进展，于是换用化疗，缓解后不久再次进展，这时候患者已经来到末线治疗阶段，体力状况很差，不能耐受化疗，没有标准治疗手段，没有充分循证医学证据，这时候是否可以重启IO治疗？重启后是否有效？有没有对应的证据？
然而现状是我们缺少大样本、前瞻性、随机对照研究来回答这个问题，有的证据都是来自临床研究亚组人群的post-hoc分析、病例报告或病例系列报告，只能探索性的帮助我们分析或推测再挑战的可行性。
再挑战定义
文献中不同的英文短语用于描述再治疗或再挑战，分别是：
re-treat, re-challenge, re-administration, re-sensitization,re-introduction。
re-treat一般定义为患者既往IO治疗有效(CR, PR或SD)而后因疾病进展（PD）、缓解、irAE或计划内等原因停药，而后又重新开始IO治疗；
re-challenge一般定义为既往IO治疗后因PD、缓解、irAE或计划内等原因停药，然后开始非IO治疗，再次因PD、缓解、irAE或计划内等原因停药，而后再次开启IO治疗；
re-administration一般定义为既往接受以IO为基础的治疗方案，因irAE停药，irAE缓解后再开始IO为基础的治疗方案；
re-sensitization一般定义为既往IO治疗PD，但是IO治疗可能会让其它疗法增敏；
re-introduction一般定义为进展前引入新的治疗方法，例如IO治疗。
指南看再挑战
NCCN2021.v2版皮肤黑色素瘤指南指出：
1.既往1L治疗进展，2L可考虑使用类别不同的药物；
2.既往单药抗PD-1治疗进展，后续治疗使用伊匹木单抗或双免（抗PD-1＋抗CTLA-4）是合理的；
3.既往治疗疾病得到控制，并无毒性残留，中断治疗＞3个月复发/进展的患者可考虑重启同类别药物治疗。
NCCN2022.v3肾癌指南指出：
ccRCC1L接受TKI＋抗PD-1治疗进展后，可优先考虑使用纳武利尤单抗；
NCCN对于肺癌、头颈癌或是其它癌肿暂时没有IO再挑战说明。
研究看再挑战
黑色素瘤-IO再挑战证据
一系列回顾性研究分别显示，Checkmate-003中5例黑色素瘤受试者既往接受纳武利尤单抗治疗达到DCR状态，确认PD后停药，停药≥100d且未经其它疗法治疗，接受了re-treat 纳武利尤单抗治疗，2例达到ORR（40%）；
40例经抗PD-1治疗PD的黑色素瘤患者接受伊匹木单抗（Y药，3mg/kg 最多4剂）治疗后，ORR可达10%；经纳武单抗治疗进展的黑色素瘤患者，再接受Y药治疗，ORR可达3.6%；
既往经IO治疗进展的III/IV期黑色素瘤患者，PD后使用O药＋Y药，ORR为32%。
2018年ASCO报道前瞻性小II期显示，既往经抗PD-1治疗PD黑色素瘤患者，接受K药＋Y药，ORR可达45.5%（10/22）,≥3级TRAEs发生率16.1%。
前瞻性、小II期及回顾性研究一致指向，黑色素瘤患者既往抗PD-1治疗失败后，再挑战单独抗PD-1或抗CTLA-4，又或者抗PD-1联合抗CTLA-4是合理的，同样有机会获得客观缓解。
但需要注意的是，欧美黑色素瘤主要以皮肤型为主，TMB负荷高，使用IO治疗ORR高（＞40%），中国黑色素瘤以粘膜型及肢端型为主，TMB负荷低，IO治疗ORR不足20%。
非小细胞肺癌-IO再挑战证据
Checkmate153中计划内停药再挑战纳武利尤单抗后，未见出现ORR患者；
2018 WCLC报道的一项RWS显示，既往经IO为基础的治疗PD的NSCLC，2L re-treatment IO或非IO治疗，两组mOS分别为18.4m 和10.6m（p=0.02）；
UNIVOC研究中针对O药用于2L NSCLC失败后经历≥1线chemo后，再挑战抗PD-1治疗，mOS达18.1m，首次O药用于≥6m或3-6m中位总生存优于＜3m（NR vs NR vs 13.1m）。
目前IO再治疗/再挑战证据较少，指南中只有黑色素瘤明确指出IO再挑战的合理性和科学性。
研究中相比其它瘤种，黑色素瘤证据更多；非小细胞肺癌IO再挑战多是回顾性的分析，再挑战的获得ORR的机会似乎不高，但是考虑到IO治疗具有拖尾效应，IO再挑战可能会为部分SD/PD患者带来长生存机会。
所有的IO再挑战都应该谨慎，根据每个患者实际用药史、疾病史、合并症等，既往IO治疗的疗效、毒性，现有证据、患者意愿、经济等方面进行一个全面评估，再做出恰当的医疗决策，尽可能让患者活的更好、活的更久。
