2021年，肺癌领域涌现出众多重磅研究，这些研究或是代表了某个领域的第一款药物；或是开辟了一个新的治疗领域；或是解决了临床上几十年没有解决的难题。接下来，一起来看一下这些值得被“铭记”的研究。一、CodeBreaK100研究与KRASG12C突变今年6月4日，《新英格兰医学杂志》发表了CodeBreaK100研究的主要数据，该研究探索的是AMG510这款药物治疗携带KRAS G12C突变的患者。从数据上来看，全组患者ORR为37.1%， DCR为80.6%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。该研究之所以登顶《新英格兰医学杂志》，是因为打破了KRAS不可成药的传说，并为患者带来个该领域的第一款靶向治疗药物。尽管KRAS突变是第一个在实体瘤中被发现的驱动突变，但由于该靶点的极端难以成药性，因此，近40年来针对该靶点临床上难以有突破性的治疗手段，这一方面和KRAS蛋白的独特结构有关，其类似于圆形的结构缺乏足够大的能够结合小分子的口袋，使得药物难以与蛋白进行结合；另一方面，与KRAS蛋白和GTP的强亲和力有关。一般情况下，蛋白激酶与ATP的亲和力较弱， 而KRAS与GTP或GDP的结合非常强，亲合系数达到皮摩尔级别(10-12级)。AGM510的出现，克服了上述两个主要困难并顺利成药。当然，要想成为一个在临床上能推广的药物，它的安全性同样不可忽视。该研究当中，3度以上不良反应发生率是45%左右，是在临床可接受的范围之内。仅仅过了20天左右，《新英格兰医学杂志》又发表了另外一篇文章，仍然聚焦在KRAS这条通路，并系统探索了KRAS抑制剂的耐药机制。研究发现，与EGFR-TKI及ALK-TKI一样，KRAS 抑制剂的耐药机制也包括了On-target及Off-target两大机制，其中，On-target机制包括了G12D/R/V/W，G13D，Q61H，R68S，H95D/Q/R，Y96C以及KRAS等位基因扩增等突变类型，而Off-target机制包括了BRAF，MAP2K1及RET等通路的激活，此外，研究发现，组织病理学转化同样参与可这一类型抑制剂的耐药过程。KRAS G12C抑制剂的疗效及耐药机制
这两篇研究文献不仅带来可针对KRAS G12C突变的第一款靶向治疗药物，同时让我们第一次系统的知道了这一新型抑制剂的耐药机制。目前，包括D-1553、AZD4625等一类列化合物目前正在进行临床研究中。
正在研发中的KRAS抑制剂
本研究同样基于一个单臂临床研究登顶《新英格兰医学杂志》。约3%的非鳞、非小细胞肺癌患者携带HER-2基因突变。虽然临床上将HER-2突变定义为驱动突变，但是，却始终没有“落地“的靶向治疗药物。二代泛HER家族抑制剂并不能给患者带来相关获益。针对这部分患者，当前的标准治疗仍然是化疗。在乳腺癌中，携带HER-2扩增的患者，接受曲妥珠单抗可以给患者带来获益，但是，早在2005年左右，一项随机对照研究发现，对于这部分患者，在标准化疗的基础上联合曲妥珠单抗并不能给患者带来获益。随后，抗体偶联药物TDM1曾基于一个小型前瞻性研究获得NCCN指南推荐，但是样本含量较小，获益有限，因此，推荐级别并不高。长久以来，HER-2突变的患者，化疗仍然是最基本的治疗手段。DS-8201是一款针对HER-2突变的抗体偶联药物，其连接的化疗药物为I型DNA拓扑异构酶抑制剂，目前该药已经在多个国家获批，在HER-2阳性乳腺癌或胃癌患者中应用。在临床前实验中，11例携带HER-2突变的非小细胞肺癌患者，接受该药物治疗后ORR达到72.7%。在这项多中心、开放标签、双队列、II期临床研究，91例HER-2突变的非小细胞肺癌患者的ORR为55% ，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月；33例基线有中枢神经系统转移的患者，18例患者疗效评估为PR，中位响应持续时间为9.3个月，中位PFS和OS分别为7.1个月和13.8个月。DS-8201治疗HER-2突变患者的ORR、PFS及OS
在EGFR这条通路，目前在酪氨酸激酶域已经发现了接近200种不同的突变类型，绝大多数突变均可以通过一代/二代或三代EGFR-TKI得到有效治疗，但唯独发生在第20外显子的插入突变，始终未能找到有效的解决办法。而JNJ-372为患者带来了一个有效的治疗选择。JNJ-372(Amivantamab)是一款人源化EGFR-Met双特异性抗体，可通过结合胞外段区域，促进受体-抗体复合物的降解。名为CHRYSALIS的I期临床研究旨在探索该药的合理给药剂量及后续在不同患者中的疗效及安全性，其中，今年在JCO杂志报道的是该药治疗携带20外显子插入突变患者的疗效及安全性。
给药剂量方面，体重小于80kg和大于80kg的患者，分别给予1050mg或1400 mg，ORR为40%。其中63例患者有可测量的ct-DNA并发现25种不同的插入类型，不同的插入类型均观察到了客观响应，数据分析时，共有47例患者出现疾病进展或死亡事件，中位PFS为8.3个月；23例患者出现死亡事件，中位OS为22.8个月。3度及以上不良反应发生率为40%左右。与EGFR通路有关的AE包括：皮疹86%、甲沟炎45%、口腔黏膜炎21%、腹泻12%；与MET通路被阻断导致的不良反应包括低白蛋白血症27%、外周水肿18%。当然，针对该突变，今年包括TAK-788和波奇替尼等药物均有相关临床研究数据报道，但是，上述两款药物在疗效上并未有太多亮点，而安全性令人堪忧。
JNI-372治疗20外显子插入突变的疗效及安全性数据四、CheckMate-816研究与术前新辅助治疗免疫单药或在此基础上的联合治疗早有探索，CheckMate-816研究并不是第一个，为何笔者会重点提到这个研究呢？因为这是第一个以P-CR作为主要研究终点的试验，第一个以上市为目的的研究，第一个III期随机对照研究。如果说既往的研究数据都是“玩一玩”的话，那CheckMate-816研究算是真正的“动真格的”。关于CheckMate-816研究设计及结果解读，笔者既往有过专题总结：CheckMate-816研究——“惊艳”与“遗憾”。总之，该研究之所以值得被铭记，不仅仅是因为他出色的疗效，同样是因为该研究结果极有可能改变临床实践，为患者带来第一款新辅助免疫治疗药物。IMpower-010研究是第一个探索免疫在突变阴性患者中的疗效及安全性的研究。研究中，患者术后应当接受4周期含铂双药化疗。未进展的患者按照1:1的比例，随机分为阿替利珠单抗1200mg，每三周一次治疗，上限16周期或1年，或接受最佳支持治疗。研究不允许交叉。本研究的主要终点为II-IIIa期且PD-L1≥1%的患者的DFS(人群1)以及所有II-IIIa期患者的DFS(人群2)以及ITT人群的DFS(人群3)。次要研究终点为ITT人群的OS；II-IIIa期且PD-L1≥50%患者DFS，3年的DFS率及5年DFS率。通过传递的方式对I类错误进行校正，而事实也证明，这样的方式是正确的。在II-IIIa期、PD-L1≥1%的患者中，免疫治疗组和单纯观察组的中位DFS分别为未达到和35.3个月，HR=0.66，P=0.0039，3年DFS率分别为60%和48%；在所有II-IIIa期人群中，两组中位DFS分别为42.3个月和35.3个月，HR=0.79，P=0.02，3年DFS率分别为56%和49%；在ITT人群中，两组的中位 DFS分别为未达到和37.2个月，HR=0.81，P=0.04。两组3年DFS率分别为58%和53%。OS均不成熟且未发现生存曲线有明显的分开趋势。
关于RET重合突变的特点及治疗的历史沿革，笔者曾专门专题总结：RET融合NSCLC患者诊疗进展。总体来说，既往的化疗、多靶点药物治疗及免疫治疗给患者带来的获益非常有限，尤其是多靶点药物卡博替尼及凡德他尼的治疗，往往还存在较大的不良反应。而BLU-667的出现，为患者带来了一款真正高效低毒的治疗药物。Blu-667(普拉替尼)最早由Blue Print公司研发。其1/2临床研究(ARROW研究)于今年6月发表于Lancet Oncology杂志。这一开放标签的I/II期临床研究包括I期剂量爬坡以及II期队列扩展。在I期剂量爬坡过程中，患者接受30~600mg，每日一次的口服普拉替尼治疗，基于I期的疗效及安全性数据，后续推荐的II期给药剂量为400mg，口服，每日一次。结果发现，经治患者的ORR为61%，无论患者融合类型均观察到客观响应，中位响应持续时间未达到，中位PFS为17.1个月，中位OS尚未达到；初治患者的ORR为70%，中位PFS为9.1个月(初治患者PFS更差可能与入组患者均为不适合接受铂类药物治疗，一般状况较差导致的)。从安全性看， 3度及以上不良反应发生率为48%，需要注意的是，作为靶向治疗药物，其最常见的不良反应为中性粒细胞下降(18%)。同时，该药具有良好的入颅脑效果，9例患者基线有可测量的脑转移病灶，其中5例患者出现缩小，ORR为56%。初治及经治患者的ORR和PFS
这些研究或许并不是该领域的第一个研究，但是，这些研究数据或者给我们提供了更多的治疗选择，或者给我们带来了更多的一些启发。近年来，国产免疫检查点抑制剂继续呈现井喷趋势，众多药物公布了自己的III期临床研究数据。这些药物包括卡瑞丽珠单抗(CamL-Sq，鳞癌，JTO)、替雷利珠单抗(RATIONALE304研究，非鳞癌，JTO)、信迪利单抗(ORIENT-12研究，鳞癌，JTO)、派安普利单抗(2021CSCO)等。这些药物研究结果的公布及上市，将进一步丰富临床的治疗选择。丰富的免疫治疗选择
在EGFR领域，阿美替尼后线的PFS及OS数据相继公布，中位PFS和OS分别为12.4个月和未达到；而一线治疗EGFR突变的数据也在今年ASCO年会公布，中位PFS分别为19.3个月和9.9个月(HR=0.463)；另外一款三代药物——伏美替尼后线治疗T790M突变阳性患者的IIb期临床研究同样公布，中位PFS达到9.6个月。基于上述结果，目前阿美替尼一线及后线适应症均已经获批，而伏美替尼后线治疗的适应症已经获批。EGFR通路的新选择
而在ALK这条通路，国产二代药物恩沙替尼数据于今年发表于JAMA Oncology杂志。在这项全球、开放标签、多中心、随机对照研究，共在21个国家的120个研究中心进行的III期临床研究中，ITT人群中，恩沙替尼和克唑替尼组中位PFS分别为25.8个月和12.7个月，HR=0.51，P＜0.001，ORR分别为74%和67%。两组治疗相关的严重不良反应发生率分别为7.7%和6.1%，治疗相关AE导致23.8%和19.9%的患者治疗剂量降低，两组分别有9.1%和6.8%的患者永久性终止治疗。ALK通路的新选择——恩沙替尼
IMpower150研究发现，在标准的化疗联合贝伐单抗的基础上进一步联合阿替利珠单抗可以给患者带来生存获益。今年，《肿瘤学年鉴》发表了铂类药物联合化疗+抗血管+Nivolumab一线治疗NSCLC患者的疗效及安全性。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共在日本、韩国、台湾的135家研究中心进行。药物及具体剂量如下：纳武单抗360mg，卡铂AUC=6，紫杉醇200mg/m2，贝伐单抗15mg/kg，每三周给药一次，治疗上限6周期，未进展患者接受纳武单抗/安慰剂联合贝伐单抗维持治疗。两组中位PFS分别为12.1个月和8.1个月，HR=0.56，12个月PFS率分别为50.1%和30.2%。两组中位OS均不成熟，HR=0.85。
PD-1联合CTLA-4是最早探索的双免疫联合治疗模式，但是，除了在CheckMate-227研究中，O药联合伊匹木单抗获得阳性结果外，包括KeyNote-598研究、MISTIC研究及NEPTUNE研究均为阴性结果，因此，这一联合治疗模式可能并不是良好的联合治疗选择。而PD-1与另外一款药物的联合——针对TIGIT的单克隆抗体取得了良好的数据。在后线治疗领域，两组中位PFS分别为3.88个月和5.55个月，HR=0.58，尤其是在PD-1≥50%的患者中，这一联合治疗模式显示了更好的获益，两组中位PFS分别为未达到和4.1个月，HR=0.30；而在PD-L1＜50%的患者中，HR则达到了0.89。目前，众多研究均探索了这一联合治疗模式的疗效及安全性。
紫杉醇是临床常用的化疗药物，由于其赋形剂蓖麻油可能导致过敏反应的出现，因此，治疗前需要激素预处理，此外，该药常规的治疗剂量为175mg/m2，今年，《肿瘤学年鉴》发表了一种新型紫杉醇——胶束紫杉醇的疗效及安全性。该药物采用胶束进行赋形，无需使用激素预处理，且治疗剂量在第1周期为230mg/m2，后续更是可以提高到300mg/m2，较大的剂量同样带来了疗效的提高。与传统紫杉醇相比，中位PFS由原来的5.3个月提高至6.4个月，中位OS由原来的16.4个月提高至18.0个月。尤其是ORR提高的最为显著，由26%提高至50%，提高了接近1倍。胶束紫杉醇与传统紫杉醇的疗效比较
七、阴性临床试验——并不是我们以为的就是我们以为的上述研究绝大多数都是阳性的研究，还有一些阴性的研究同样值得我们注意。既往认为百搭的化疗或者血管靶向药物治疗，在与第三代药物的联合过程中并未展示出协同效应；既往成功的临床研究，换一个同样作用机制的其他药物，未必获得成功；前期探索性研究获得出色结果的数据，在确认性临床研究中未必能稳定的重复出来。这些阴性结果都在提醒我们：并不是我们以为的就是我们以为的。近期，《肿瘤学年鉴》发表了BOOSTER研究的全部数据，结果发现，在奥希替尼的基础上联合贝伐单抗，并不能给患者带来获益。两组1年PFS率分别为60.3%和50.8%。中位PFS在联合治疗组和单药治疗组分别为15.4个月和12.3个月，中位OS分别为20.4个月和24.3个月，差异无统计学意义，HR=1.03，P=0.89。而这也不是第一个得到阴性结论的研究。WJOG-8715L研究同样探索了奥希替尼与贝伐单抗联合后线治疗T790M阳性患者的疗效及安全性，并发表于JAMA Oncology杂志。令人惊讶的是，联合治疗组的疗效更差，联合治疗组和单药组分别入组40例和41例患者，中位PFS在联合治疗组和单药组分别为9.4个月和13.5个月 (HR1.44，P=0.20)，OS同样无获益，分别为未达到和22.1个月(P=0.96)。奥希替尼与贝伐单抗的联合
在与化疗联合应用中，奥希替尼与化疗的搭档同样行不通。今年，EuropeanJournal of Cancer杂志发表了对于携带继发性T790M突变的患者，在奥希替尼治疗的基础上，进一步联合细胞毒类药物的疗效及安全性。奥希替尼组和联合治疗组中位PFS分别为15.8个月和14.6个月，HR=1.09，P=0.83，中位OS尚不成熟，但是两条曲线紧密交织在一起，并无分开的趋势，HR=2.42，P=0.10。奥希替尼与化疗的联合
CheckMate-227研究在PD-L1＞1%的患者中，获得了阳性结果，即：O药联合伊匹木较化疗效果更好，但是K药联合伊匹木在PD-L1≥50%的患者中却是阴性结果。今年11月9日，默沙东公司停止了KEYNOTE-598研究。独立评审委员会认为，Pembrolizumab联合Ipilimumab在PFS和OS两个研究终点上均未能给患者带来获益，由此，该研究正式夭折。而从公布的数据看，联合治疗组甚至疗效更差。KeyNote-598研究的主要结果
免疫联合血管靶向有可能为突变阴性的患者一线带来免化疗的新选择，且前期已经有很多探索性数据发现，这一联合策略确实展示了非常惊艳的疗效，但是，今年，ESMO-IO上公布的数据发现，K药联合仑伐替尼并未给患者带来OS的改善，从而为这一领域的前景增加了更大的不确定性。2021年的精彩已经结束，笔者认为，未来几年，肺癌靶向治疗领域在以下几方面，极有可能会继续成为研究热点：首先是抗体偶联药物。虽然抗体偶联药物的研发在肺癌领域的开始并不顺利，包括Rova-T、T-DM1等药物虽然有学术上的“高光时刻”，但始终未能在临床治疗中“开花结果”，随着技术的进步，以JNJ-372、U3-1402及DS-8201为代表的新一代抗体偶联药物已经再次崭露头角，并极有可能代表肺癌继靶向治疗、免疫治疗后，第3次治疗突破的到来；其次，某些难治性突变，未来会逐渐成为攻克的重点。尤其是针对KRASG12C突变的第一款药物数据公布后，众多企业迅速跟进，未来会有一系列化合物继续公布在这一领域的数据。目前，这一领域的竞争也开始逐渐激烈。第三，针对EGFR-TKI耐药后的问题，尤其是在无可治疗突变的情况下，后线治疗如何处理？目前，已经有多项研究探索以免疫为基础的联合治疗，包括联合化疗及联合抗血管生生成治疗，都有大型研究开展，以期望可以在后线治疗突变阳性的患者中占有“一席之地”；最后，针对局晚期不可切除的患者，虽然当前的标准治疗是同步放化疗后的免疫维持治疗，但是，已经有越来越多的研究开始在EGFR敏感突变的患者人群中发力，以期望在这部分患者中重新建立标准治疗手段。
