PD-1/PD-L1抑制剂内卷，不仅仅是中国的问题，也是美国乃至全球的问题，
2021年12月15日《新英格兰医学》杂志发表了一篇评述，题目为“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”，在严肃的顶级医学期刊上使用了Wild West（狂野西部）的表述，可见免疫检查点抑制剂研发存在的问题有多么揪心，
两位作者的身份更加特殊，他们是FDA肿瘤卓越中心主任Rick Pazdur医学博士和肿瘤疾病办公室代理副主任Julia Beaver医学博士。
今年5月，他们在《新英格兰医学》杂志上已经发表过一篇关于PD-1/PD-L1审评原则的论述，题目为“Dangling” Accelerated Approvals in Oncology（FDA开始清算PD-1/L-1加速批准的验证性研究），就PD-1/PD-L1抑制剂附条件批准后，是否继续批准，表明了FDA的态度。
这篇评述，针对目前PD-(L)1赛道拥挤的情况和过度研发的状况，Pazdur和Julia 博士呼吁应遏制这种盲目过度开发的热情，加强全球行业协调，将重点集中在拥有已批准的检查点抑制剂的药企与开发和PD-(L)1抗体联用的新型药物的药企之间增强国际合作，而不是开发“me too”药物。
迄今，FDA已经批准了7款PD-1或PD-L1抑制剂上市，批准适应症超过85个，NMPA共批准了11款PD-1/PD-L1产品，涉及11个癌种，44个适应症。目前仍有2,000多项临床试验进行中。
为什么对checkpoints 抑制剂的研发如此疯狂，大概有三方面的原因：
其一，作用机制清晰，2018年诺贝尔奖的加持更加稳固了checkpoint抑制剂的地位，机制明确意味着研发风险低，这是药企最最看中的要素。
其二，PD-1/PD-L1抑制剂是50年不遇的广谱抗肿瘤药物，潜在适应症广泛。上一个是1970年代出现的紫杉醇，BMS（泰素）和赛诺菲（泰索帝）拿到了这波红利，泰素（Taxol）和泰索帝（Taxotere）的美国适应症均有5个。
其三，早期研究数据诱人，单抗的生产技术成熟，成本可控。根据上述三条，外加专利可以管理，头部药企没有理由错过这款低研发风险的产品，开发一款相当于10款，没有抓住这波机会的后来者，呼吁过热和泡沫，明显是酸葡萄心态。
FDA批准PD-1/PD-L1抑制剂三个最纠结：
第一是：单臂研究，依靠ORR和DoR，快速批准
第二是：伴随诊断，如何检测PD-L1表达，和PD-1/L-1药物疗效的关系
第三是：联合治疗，未批准药物之间的联合
先说第一个
单臂研究，快速批准，附条件批准，后期临床试验验证。FDA有这样的机制，鼓励创新，依据现有ORR和DoR数据的情况下，先批准上市，在后期更大样本的随机对照试验中，进行验证，如果不能重现ORR，DoR，OS，PFS获益，申办方自动撤回适应症或者FDA召开ODAC专家会议，投票后，撤回。
就PD-1/PD-L1抑制剂而言，已上市的PD-1/PD-L1药物的适应症中，有45%是通过加速审批（Accelerated Approval）获批的，通常是只做了单臂试验，需要后期的验证性确认。
这就是FDA的加速审批机制，如NEJM这篇评述列举的悬而未决的十个适应症的状况。
DOI: 10.1056/NEJMp2116863
4个ORR（12%~19%）过低的适应症在ODAC会议之前，申办方主动撤回，分别是罗氏atezolizumab的尿路上皮癌适应症、阿斯利康durvalumab的尿路上皮癌适应症、BMS nivolumab小细胞肺癌适应症和MSD pembrolizumab的小细胞肺癌适应症。
3个适应症在ODAC会议之后被撤回，1个被转换为针对更有限的适应症的常规批准，还有2个适应症仍在等待试验的完成和FDA审评。
中国药品监督管理局适应症退出机制是适应症批准五年后的 label renew，就看批准时NMPA留的“作业”，申办方是否按时按要求完成，不然也有撤销适应症的风险，这一波PD-1/PD-L1抑制剂适应症大概在2023年有定论。
个人认为，FDA对四款PD-（L）1抑制剂，适应症是否撤销的决定，属于尾部效应，不影响格局和趋势，全球层面，MSD的keytruda和BMS opdivo主导格局，截止2021年12月17日keytruda 美国说明书覆盖18个肿瘤类型的32个适应症；截止2021年8月19日，Opdivo美国说明书覆盖12个肿瘤类型的18个适应症。在按适应症纳入医保的欧美市场，K药和O药具有碾压式的优势。
国内层面，还处于胶着状态，到肉眼可见的2023年，格局将日趋明朗。目前拥有8个适应症的卡瑞利珠单抗（恒瑞）和5个适应症的替雷利珠单抗（百济神州）处于领先地位，紧随其后的是4个适应症的信迪利单抗（信达生物）和特瑞普利单抗（君实生物），在纳入医保名单和销售能力为主要驱动因素的中国医药市场，2年后基本锁定格局。
再说第二个
伴随诊断，PD-1/PD-L1抑制剂批准过程中，有三个bio-markers（生物标记物），PD-L1、TMB（肿瘤突变负荷）和MSI-H/dMMR 被写在说明书里。
最常见的是PD-L1表达，FDA明确要求PD-L1和TMB的检测需要FDA批准的试剂盒，就是FDA要求的伴随诊断（companion diagnostics），就K药而言，不是所有的PD-L1检测试剂盒可以用于指导用药，被FDA批准的伴随诊断试剂盒为PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kit。Dako 28-8和 Ventana SP142则分别为O药和Atezolizumab的补充诊断。
FDA对不同的药物使用不同的检测方法，非常上头，2017年委托第三方学术机构（IASLC），启动了Blueprint project，BP1比较了4种PD-L1（28-8、22C3、SP263和SP142）检测方法的一致性，结果显示28-8、22C3和SP263这三种抗体在肿瘤细胞PD-L1表达中具有较高的一致性；而SP142的敏感性较低，与其他三种抗体的一致性较差。
对于TMB的检测，FDA批准的伴随诊断是FoundationOne CDx assay（被罗氏制药收购的Foundation Medicine的产品）。原本BMS试图引入TMB概念，为O药的研发寻找新的突破点，但是由于Checkmate-026用TMB复盘后，虽然数据发表在NEJM，但是在Checkmate-227研究中，TMB亚组分析没有达到预期，随后BMS便放弃了TMB，反倒是MSD用TMB这个bio-marker为K药获得TMB-高表达实体瘤适应症。
2021年11月，NMPA发布了《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》和《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》，12月，CDE发布了《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》。
相信中国的PD-1/PD-L1抑制剂的伴随诊断将在未来2年逐渐规范。
最后说联合治疗
可以说PD-1/PD-L1抑制剂用尽了所有可能的联合。
PD-1+CTLA-4、PD-1+LAG3、PD-1+TIGIT、PD-1+VEGF、PD-1+化疗、PD-1+CD137(4-1BB)、PD-1+CD134(OX40)等等。
目前适应症验证的组合有PD-1+CTLA-4（黑色素瘤，晚期肾癌和晚期NSCLC），PD-1+化疗（NSCLC，胃癌、食管癌、三阴乳腺癌、头颈部鳞癌和结直肠癌等）和PD-1+VEGF。
从研究设计、临床研究执行和监管等角度看，联合治疗消耗了巨大的资源。有些资源是高水平重复消耗掉的，这也是为什么Pazdur博士呼吁加强全球行业协调和药企之间的国际合作，规避me too和资源浪费的原因。
后续与ADC联合、与CAR-T联合、与溶瘤病毒联合与mRNA肿瘤疫苗联合等，将进一步挑战药企之间的合作与监管部门的管理水平。
其实，如何联合，是个科学问题，由申办方承担风险，监管部门不应干预太多，批不批适应症依靠数据，事先的沟通和guidance至关重要，呼吁的作用有限。
参考文献：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2116863
