早期乳腺癌保乳术后加速部分乳腺放疗相关研究进展-其他-智连星医

全乳放疗是目前早期乳腺癌保乳术后的标准治疗方式[1,2]。研究显示，不论保乳术后是否行放疗，同侧乳腺复发大部分位于原发肿瘤附近或所在象限[3,4]。同时，乳腺癌细胞α/β值约为3.6 Gy，加速、大分割放疗应该较常规分割更有效[5,6]。加速部分乳腺照射(accelerated partial breast irradiation，APBI)采用大分割、短疗程，仅照射瘤床周围有限区域，将治疗时间从传统全乳放疗的5~7周缩短至1周以内。根据一些随机研究结果，目前临床上在部分选择性患者中开展。本文就APBI的各种技术、研究进展及适应证进行综述。


01

APBI技术



APBI目前有多种治疗技术，主要分为近距离治疗、外照射放疗(external beam radiation therapy，EBRT)，以及尚处于发展阶段的无创图像引导放疗。

1．近距离治疗：


近距离治疗包括多导管组织间插植近距离治疗(multicatheter interstitial brachytherapy, MIB)、气囊导管近距离治疗(balloon-based brachytherapy, BBB)及术中放疗(intraoperative radiation therapy, IORT)。MIB是最早使用的APBI技术，该技术在瘤床插入2~3排导管，治疗范围包括瘤床外1~2 cm[7]。有低剂量率、高剂量率、脉冲剂量率3种技术，以前两者为主。MIB靶剂量分布较均匀，但操作有创且导管的准确放置具有一定难度，使用受到一定限制。BBB是在术中将气囊置于术腔并充盈，术后将高剂量率192Ir源放置在气囊导管中心，照射范围为气囊表面外1 cm。常用照射剂量为32~35 Gy分10次5 d完成，治疗结束后排空气囊取出即可[8]。单腔气囊导管治疗的靶体积有限且剂量分布不均，多腔气囊导管则使剂量分布更加合理。BBB提高了靶区剂量分布的可重复性。IORT是在肿瘤切除后对瘤床进行的一次高剂量照射。主要使用高能电子线和低能X线：前者为3~12 MeV电子线，照射剂量21 Gy，治疗时间4~5 min[9]；后者使用50 kV低能X线，一般剂量为施源器表面20 Gy、距其表面0.5 cm处10 Gy或距其表面1 cm处5 Gy，治疗时间20~45 min[10]。IORT缩短了手术与放疗之间的延搁时间，同时可降低放疗不良反应。

2．EBRT：


包括三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)、调强放疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)、容积调强弧形治疗(volume-modulated arc therapy，VMAT)、螺旋断层治疗(helical tomotherapy，HT)和质子治疗。3DCRT照射剂量为34.0~38.5 Gy分10次5 d完成[11]。3DCRT无创且靶体积剂量较近距离治疗均匀，设备普及易开展；但由于呼吸动度及摆位误差，与球囊技术相比达到同样的生物剂量照射的正常组织体积更大，对美容效果影响略大。IMRT减少了心、肺等正常组织的高剂量照射范围，但增加了低剂量照射区域[12]。VMAT和HT在IMRT基础上进一步优化，但目前应用于APBI的研究较少。质子治疗利用质子束"Bragg"峰的特性，进一步提高了靶区适形性[13]；但由于费用昂贵、呼吸运动导致靶区剂量不均匀等问题，尚未广泛运用于临床。

3．其他技术：


除了以上技术以外，无创图像引导近距离治疗作为一种可供选择的APBI技术正在逐步发展起来。该技术无创且心、肺受量小，目前研究显示安全有效；但其对乳房大小及瘤床位置有一定要求，更适合用于乳房较大患者[14]。


02

欧美国家研究进展



1．APBI (除外IORT)研究进展


(1)有效性：国外已有较多关于APBI的Ⅲ期随机对照研究结果，另外还有NCT01247233和NCT01803958两项正在进行的Ⅲ期随机研究。早期Ribeiro等[15]的试验缺乏严格的筛选标准，结果显示APBI局部复发率明显高于全乳放疗，但总生存率相近。此后，Polgar等[16]、Strnad等[7]的临床研究在腋窝淋巴结状态、术前影像学检查及术后切缘方面进行更严格的筛选，经过5~10年的中位随访时间，结果均显示APBI与传统放疗在局部控制和总生存率上相近。IMPORT LOW研究中位随访6年的结果，APBI组的局部复发率甚至低于全乳放疗组(0.5%∶1.1%)，这为APBI的临床应用奠定了基础[17]。

近期，RAPID研究[11]、NSABP B39/ROTG 0413研究[8]及Livi等[12]报道了长期随访结果：RAPID研究中位随访8.6年的结果证实了APBI与全乳放疗的非劣效性(HR＝1.27，90%CI为0.84~1.91，劣效边缘HR＝2.02)；随后NSABP B39/ROTG 0413研究报道了10年随访结果，虽然试验组和对照组的IBRT相近(4.6%∶3.9%，HR＝1.22，90%CI为0.94~1.58)，但由于90%CI的上限超过了试验设计的1.5，未能证实APBI的非劣效性，但绝对值差异并不大；Livi等在2019年圣安东尼奥乳腺癌会议上报道了中位随访9.2年的结果，APBI与全乳放疗同侧乳腺复发相近(2.6%∶3.9%，P＝0.39)。并且这3个研究结果均显示APBI与传统放疗的总生存率相近。

比较各研究瘤床外复发情况发现，RAPID及NSABP B39的APBI组瘤床外复发风险明显高于全乳放疗组。RAPID研究中65例同侧乳腺复发中37例(57%)位于原发部位或其附近(APBI组17例，全乳放疗组20例)，28例(43%)发生在乳腺其他部位(APBI组20例，全乳放疗组8例)；NSABP B39研究中瘤床外复发在试验组和对照组分别为51/90和25/71；Livi等的研究未报道瘤床外复发情况。考虑到三者使用了不同的放疗技术，RAPID研究全部使用外照射技术(3DCRT 90%，IMRT 10%)；NSABP B39研究采用了外照射和后装技术(3DCRT 71%，MIB或Mammosite 29%)；Livi等的研究则全部采用IMRT。对比之下，NSABP B39研究结果不够理想可能与纳入标准相对宽松(无年龄限制，纳入N1期患者等)以及使用的放疗技术相关。因此，严格筛选患者是保证APBI治疗安全、有效的必要条件。

(2)放疗不良反应：各研究均提示APBI组的早期放疗不良反应低于全乳放疗；晚期放疗不良反应上，Livi等的研究提示APBI组晚期放疗不良反应低于全乳放疗组；NSABP B39研究中APBI晚期放疗不良反应1级和3级均高于全乳放疗(1级40%∶31%；3级10%∶7%)，2级低于全乳放疗(44%∶59%)；RAPID研究提示APBI治疗晚期放疗反应明显高于全乳放疗(2级以上：32.3%∶13.3%，P<0.001)，美容效果明显差于全乳放疗，主要是乳房纤维化和皮肤毛细血管扩张；Polgar等[16]和Strnad等[7]的研究提示APBI组乳房美容效果略优于全乳放疗；IMPORT LOW研究报道的APBI组乳房外观改变较全乳组少，所有迟发不良反应的HR均<1，各不良反应相近[17]。总体看来，APBI早期放疗不良反应低于全乳放疗，而晚期放疗不良反应高于全乳放疗。

晚期放疗不良反应的影响因素方面，IMPORT LOW研究指出晚期不良反应和美容效果取决于放疗分割剂量；RAPID及NSABP B39研究结果提示剂量-时间效应是决定晚期放疗不良反应的主要因素。在APBI组晚期不良反应及美容效果更优的研究中，Livi等研究采用1次/d照射方式，不同于其他研究2次/d照射方式；IMPORT LOW和Livi等研究都使用IMRT技术。所以，晚期放疗不良反应不仅受剂量分割、放疗间隔时间影响，放疗技术也可能是影响晚期不良反应和美容效果的重要因素。

2．IORT研究进展


(1)非劣效性：相比其他APBI技术，IORT一次性给予瘤床大剂量照射，更加便捷。目前ELIOT试验和TARGIT A研究两个大型Ⅲ期随机试验报道了长期随访结果。

ELIOT试验结果显示，IORT局部复发明显高于全乳放疗(0.4%∶4.4%，P＝0.000 1)，IORT组象限外局部复发14例，而全乳放疗组为0，远处转移相近(5.1%∶4.8%，P＝0.94)[9]。TARGIT A研究报道了的中位随访5年的结果，局部复发在TARGIT组为3.3%，全乳放疗为1.3%，IORT增加了复发风险，但满足了设定的2.5%非劣效边缘[10]。该研究将未行病理学检查的即时治疗和行病理学检查后延迟治疗进行对比，发现即时放疗的局部复发率与全乳放疗相当(2.1%∶1.1%，P＝0.31)。延迟放疗局部复发率差异>2.5%(5.4%∶1.7%，P＝0.069)。对延迟放疗组中位随访9年的结果提示IORT比全乳放疗为23/581(3.96%)∶6/572(1.05%)，仍旧未能达到劣效边缘[18]。研究者认为，即时性是产生差异的原因，而ELIOT研究中导致结果不如TARGIT A理想的原因考虑主要是两者使用的技术不同，ELIOT研究采用的技术需要铅屏蔽板置于瘤床周围固定乳腺组织，更易造成乳腺组织缺血，降低放疗有效性。综合分析，ELIOT和TARGIT A证明了IORT的非劣效性。

即使如此，IORT局部复发风险高于全乳放疗，临床应用仍需谨慎。TARGIT A亚组分析发现PR或ER阳性状态似乎有更好的局部控制；ELIOT研究显示局部复发风险与肿瘤大小(≥2 cm)、高级别肿瘤(3级)、淋巴结阳性≥4和三阴性肿瘤显著相关。这些因素均不符合ASTRO"合适"组筛选条件，再次体现了患者筛选的重要性。

(2)放疗不良反应：ELIOT研究提示IORT明显减少了早期红斑、瘙痒、色素沉着等皮肤不良反应，远期随访肺纤维化明显减少(4例∶38例，P<0.000 1)。TARGIT A研究中TARGIT显著降低了3、4级皮肤并发症；尽管乳腺癌死亡率相近，但与EBRT组相比，TARGIT组死于心血管疾病和其他癌症的人数显著减少(IORT 2例，全乳放疗11例)，体现了IORT在降低早期和晚期放疗不良反应的优势。

目前仅两个大型随机试验的证据仍然是不够的，IORT的运用还需要更多更长时间的研究。


03

亚洲国家研究进展



相对于欧美人群，亚洲女性乳房体积更小，这加大了近距离治疗导管植入的难度、影响剂量均匀性及对危险器官的剂量分布。

近10年东亚各国进行了相应的临床研究，证实了APBI的可行性。Yoshida等[19]报道了日本的研究结果，45例患者接受了HDR-MIB治疗(36~42 Gy分6~7次)，中位100%处方剂量的体积为140.6 cm3(38.5~315.1 cm3)；中位随访2年的结果显示2例患者出现局部复发(4%)，所有患者均未出现明显的皮肤反应，7例(16%)出现了伤口并发症；晚期并发症中2例(4%)轻微肋骨骨折，1例(2%)脂肪坏死；而接受预防性抗生素治疗的25例患者未出现伤口并发症，伤口并发症与治疗期间未使用预防性抗生素、插植导管时手术切口是否愈合等因素有关。新加坡Koh等[20]吸取了日本研究的经验，对121例亚洲女性患者进行HDR-MIB治疗(34 Gy分10次)，预防性使用了抗生素。该研究中位乳腺体积为850 cm3(216~2 108 cm3)，平均计划靶体积为134 cm3(28~324 cm3)；中位随访30个月，结果显示无患者出现局部复发，2例急性感染，1例毛细血管扩张，3例纤维化及2例脂肪坏死。证实了即使在乳腺体积<1 000 cm3患者中APBI也是可以接受的。

中山大学肿瘤中心对48个保乳术后患者进行3DCRT APBI (34 Gy分10次5 d完成)结果，计划靶体积(90.42±9.26) cm3，单侧乳房体积(421.74±28.53) cm3；其中14例患者剂量学结果良好，34例患者剂量学结果可接受，正常组织器官受量均在限制范围内；随访从2006年5月至2009年12月，患者出现轻度急性不良反应，主要表现为乳房水肿22例(45%)、乳房疼痛7例(14.6%)、皮肤红斑25例(52%)、全身不适22例(45%)、全血细胞减少8例(16.7%)，未发现急性放射性心脏或肺损伤，均未出现局部复发或远处转移[21]。北京大学肿瘤医院为26例患者进行IMRT APBI (34 Gy分10次5 d完成)，计划靶体积中位数96 cm3(49~220 cm3)，放疗期间10例患者出现轻度皮温升高，随访早期26例患者无>1级急性放射性皮肤反应；中位随访期51个月，3年无瘤生存率为100%，2年美容效果优良率为100%[22]。两个研究都提示了APBI外照射技术的可行性。


04

患者的筛选标准



早期进行的临床试验由于未严格筛选患者，并缺乏系统的质量控制体系，导致局部复发率高；因此，严格选择患者是保证APBI疗效的关键因素。各重要学会均对患者筛选提出了APBI适用标准，但暂不适用于IORT的临床应用。各指南主要差别在于肿瘤大小、手术切缘、年龄、乳腺原位癌及浸润性小叶癌的筛选标准上；在其他条件上，各指南认为单中心、单病灶、淋巴结阴性、未行新辅助化疗、BRCA1/2无突变、无淋巴血管间隙浸润以及无广泛导管内成分属于适合标准，允许联合小叶原位癌，未对激素受体状态、病理分级作出要求。

GEC-ESTRO[23]和ASTRO[24]根据风险因素分别将风险最低的患者划分为"低风险"人群和"适合"人群。ASTRO根据AJCC乳腺癌分期认为T1期患者是适合的，而GEC-ESTRO则认为肿瘤≤3 cm即是低风险的。乳腺原位癌人群的研究数据有限，暂时只能为低风险乳腺原位癌患者(低至中等核级、肿瘤≤2.5 cm，阴性切缘≥3 mm)使用APBI的合理性提供证据。因此，ASTRO将低风险的乳腺原位癌患者纳入了适用人群。GEC-ESTRO暂未对此内容进行更新。

GEC-ESTRO和ASTRO均将手术切缘标准限制在阴性切缘≥2 mm，年龄限制在50岁以上；美国近距离治疗协会[25]和美国乳腺外科协会[26]采取更加开放的态度，除乳腺原位癌以外的筛选条件放宽为浸润性癌墨染阴性即可，将年龄限制更新为≥45岁。针对浸润性小叶癌患者，仅美国近距离治疗协会将其纳入标准，总的来说浸润性小叶癌人群的研究证据强度尚不支持推荐于试验外运用。

依据APBI的长期研究结果，临床使用APBI遵循GEC-ESTRO或ASTRO指南则更为谨慎；而GEC-ESTRO指南已长时间未进行更新，目前采用ASTRO指南的"适合"标准更加可靠。


05

总结与展望



在严格筛选低危保乳术后患者的情况下，APBI已被研究证实是一种安全、有效的治疗方式之一。对于时间、经济、地域受限制，无法就近完成传统放疗的部分保乳术后患者，APBI不失为一个合适的治疗选择。APBI的近距离治疗、EBRT技术已相对成熟，IORT仍存在较高的复发风险，对于IORT应当更加谨慎。

虽然APBI作为全乳放疗的替代方法有很多的优势，但尚不能认为它等同于全乳放疗。目前仍有许多需要进一步研究解决的问题：(1)多个指南提供的APBI患者筛选标准存在差别；(2)不同的放疗技术在治疗效果及不良反应的优劣；(3)放疗剂量分割及治疗时间能否更加优化；(4)亚洲人群乳房普遍偏小，技术应用难度及不良反应可能影响治疗效果，缺乏长期的随机研究证据。

总之，APBI还需更多的研究逐步解决目前存在的问题，发展前景值得期待。


利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献：

  1. FisherB, AndersonS, BryantJ, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2002, 347(16):1233-1241. DOI：10.1056/NEJMoa022152.

  2. van MaarenMC, de MunckL, de BockGH, et al. 10 year survival after breast-conserving surgery plus radiotherapy compared with mastectomy in early breast cancer in the Netherlands：a population-based study[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(8):1158-1170. DOI：10.1016/S1470-2045(16)30067-5.

  3. ClarkRM, WilkinsonRH, MiceliPN, et al. Breast cancer. Experiences with conservation therapy[J]. Am J Clin Oncol, 1987, 10(6):461-468. DOI：10.1097/00000421-198712000-00001.

  4. SmithTE, LeeD, TurnerBC, et al. True recurrence vs. New primary ipsilateral breast tumor recurrences：an analysis of clinical and pathologic differences and their implications in natural history，prognoses，and therapeutic management[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 48(5):1281-1289. DOI：10.1016/s0360-3016(00)01378-x.

  5. HavilandJS, OwenJR, DewarJA, et al. The UK standardisation of breast radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer：10-year follow-up results of two randomised controlled trials[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(11):1086-1094. DOI：10.1016/S1470-2045(13)70386-3.

  6. YarnoldJ, AshtonA, BlissJ, et al. Fractionation sensitivity and dose response of late adverse effects in the breast after radiotherapy for early breast cancer：long-term results of a randomised trial[J]. Radiother Oncol, 2005, 75(1):9-17. DOI：10.1016/j.radonc.2005.01.005.

  7. StrnadV, OttOJ, HildebrandtG, et al. 5-year results of accelerated partial breast irradiation using sole interstitial multicatheter brachytherapy versus whole-breast irradiation with boost after breast-conserving surgery for low-risk invasive and in-situ carcinoma of the female breast：a randomised, phase 3, non-inferiority trial[J]. Lancet, 2016, 387(10015):229-238. DOI：10.1016/S0140-6736(15)00471-7.

  8. ViciniFA, CecchiniRS, WhiteJR, et al. Long-term primary results of accelerated partial breast irradiation after breast-conserving surgery for early-stage breast cancer：a randomised, phase 3, equivalence trial[J]. Lancet, 2019, 394(10215):2155-2164. DOI：10.1016/S0140-6736(19)32514-0.

  9. VeronesiU, OrecchiaR, MaisonneuveP, et al. Intraoperative radiotherapy versus external radiotherapy for early breast cancer (ELIOT)：a randomised controlled equivalence trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(13):1269-1277. DOI：10.1016/S1470-2045(13)70497-2.

  10. VaidyaJS, WenzF, BulsaraM, et al. An international randomised controlled trial to compare TARGeted Intraoperative radioTherapy (TARGIT) with conventional postoperative radiotherapy after breast-conserving surgery for women with early-stage breast cancer (the TARGIT-A trial)[J]. Health Technol Assess, 2016, 20(73):1-188. DOI：10.3310/hta20730.

  11. WhelanTJ, JulianJA, BerrangTS, et al. External beam accelerated partial breast irradiation versus whole breast irradiation after breast conserving surgery in women with ductal carcinoma in situ and node-negative breast cancer (RAPID)：a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2019, 394(10215):2165-2172. DOI：10.1016/S0140-6736(19)32515-2.

  12. LiviL, MeattiniI, MarrazzoL, et al. Accelerated partial breast irradiation using intensity-modulated radiotherapy versus whole breast irradiation：5-year survival analysis of a phase 3 randomised controlled trial[J]. Eur J Cancer, 2015, 51(4):451-463. DOI：10.1016/j.ejca.2014.12.013.

  13. VermaV, ShahC, MehtaMP. Clinical Outcomes and Toxicity of Proton Radiotherapy for Breast Cancer[J]. Clin Breast Cancer, 2016, 16(3):145-154. DOI：10.1016/j.clbc.2016.02.006.

  14. HepelJT, LeonardKL, HiattJR, et al. Factors influencing eligibility for breast boost using noninvasive image-guided breast brachytherapy[J]. Brachytherapy, 2014, 13:579-583. DOI：10.1016/j.brachy.2014.07.003.

  15. RibeiroGG, MageeB, SwindellR, et al. The Christie Hospital breast conservation trial：an update at 8 years from inception[J]. Clin Oncol, 1993, 5(5):278-283. DOI：10.1016/s0936-6555(05)80900-8.

  16. PolgárC, FodorJ, MajorT, et al. Breast-conserving therapy with partial or whole breast irradiation：ten-year results of the Budapest randomized trial[J]. Radiother Oncol, 2013, 108(2):197-202. DOI：10.1016/j.radonc.2013.05.008.

  17. ColesCE, GriffinCL, KirbyAM, et al. Partial-breast radiotherapy after breast conservation surgery for patients with early breast cancer (UK IMPORT LOW trial)：5-year results from a multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial[J]. Lancet, 2017, 390(10099):1048-1060. DOI：10.1016/S0140-6736(17)31145-5.

  18. VaidyaJS, BulsaraM, SaundersC, et al. Effect of delayed targeted intraoperative radiotherapy vs. whole-breast radiotherapy on local recurrence and survival long-term results from the TARGIT-A randomized clinical trial in early breast cancer[J]. JAMA Oncol, 2020，6(7):e200249. DOI：10.1001/jamaoncol.2020.0249.

  19. YoshidaK, NoseT, MasudaN, et al. Preliminary result of accelerated partial breast irradiation after breast-conserving surgery[J]. Breast Cancer, 2009, 16(2):105-112. DOI：10.1007/s12282-008-0067-7.

  20. KohYV, TanPW, BuhariSA, et al. Accelerated partial breast irradiation in an Asian population：dosimetric findings and preliminary results of a multicatheter interstitial program[J]. Onco Targets Ther, 2016, 9:5561-5566. DOI：10.2147/OTT.S106758.

  21. LiFY, HeZY, XueM, et al. Feasibility and acute toxicity of 3-dimensional conformal external-beam accelerated partial-breast irradiation for early-stage breast cancer after breast-conserving surgery in Chinese female patients[J]. Chin Med J, 2011, 124(9):1305-1309. DOI：10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2011.09.006.

  22. 李永恒，铁剑，吴昊，等. 早期乳腺癌保乳术后部分乳腺快速调强放疗26例临床观察[J]. 中华医学杂志，2013, 93(12):924-926. DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2013.12.011.

    LiYH, TieJ, WuH, et al. Clinical observation of accelerated partial-breast intensity-modulated radiotherapy in patients with early-stage breast cancer after breast-conserving surgery[J]. Chin Med J, 2013, 93(12):924-926. DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2013.12.011.

  23. PolgárC, Van LimbergenbE, PötterR, et al. Patient selection for accelerated partial-breast irradiation (APBI) after breast-conserving surgery：recommendations of the Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence (2009)[J]. Radiother Oncol, 2010, 94(3):264-273. DOI：10.1016/j.radonc.2010.01.014.

  24. CorreaC, HarrisEE, LeonardiMC, et al. Accelerated partial breast irradiation：executive summary for the update of an ASTRO evidence-based consensus statement[J]. Pract Radiat Oncol, 2017, 7(2):73-79. DOI：10.1016/j.prro.2016.09.007.

  25. ShahC, ViciniF, ShaitelmanSF, et al. The American Brachytherapy Society consensus statement for accelerated partial-breast irradiation[J]. Brachytherapy, 2018, 17(1):154-170. DOI：10.1016/j.brachy.2017.09.004.

  26. American Society of Breast Surgeons. Consensus guideline on accelerated partial breast irradiation[EB/OL][2020-09-01]．https://www.breastsurgeons.org.

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