IVc期下咽癌特征分析及列线图预后模型构建

姜超，周炫辰，韩杰，岳志勇

山东第一医科大学附属省立医院  耳鼻咽喉科，山东 济南 250021

摘要：目的 探讨IVc期下咽癌患者临床特征，筛选预后影响因素，构建列线图预后模型。方法 在监测，流行病学及预后数据库中收集IVc期下咽癌患者的临床资料，应用卡方检验分析远处转移的相关特征，单因素及多因素COX回归分析筛选预后影响因素，并构建列线图预后模型。结果 肺（53.7%）是最常见的转移部位。位于梨状窝的肿瘤（P=0.029）和高级别肿瘤（P=0.010）更易发生肺转移。手术、化疗、骨、肝转移是独立预后因素。基于独立预后因素的列线图预后模型C-index为0.686 (95%CI 0.649-0.723)。结论 下咽癌最易向肺转移。基于手术、化疗、有无骨转移和肝转移的列线图预后模型预测能力较好。

关键词：下咽癌；列线图；监测，流行病学及预后数据库；远处转移

Prevalence and prognostic nomogram for IVc stage hypopharyngeal carcinoma patients: a SEER population-based analysis

JIANG Chao, ZHOU Xuanchen, HAN Jie, YUE Zhiyong

Department of Otorhinolaryngology, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, Jinan, Shandong, 250021, China

Abstract: Objective Hypopharyngeal carcinoma patients in IVc stage are always associated with poor prognosis and prognostic factors for these patients are largely unknown. We aimed to characterize the prevalence of metastases, and establish a prognostic nomogram for survival prediction. Methods Hypopharyngeal carcinoma patients with IVc stage were collected from surveillance, epidemiology and End Results (SEER) database. Chi-square test was used to analyze the related risk factors of different sites of metastases. Univariate and multivariate Cox regression analyses were performed to analyze the prognostic factors of cancer-specific survival (CSS) in IVc stage patients. The nomogram based on multivariate Cox analysis was then established and validated. Results A total of 283 IVc stage hypopharyngeal carcinoma patients were included in this study. Majority of patients were diagnosed with single metastasis, and lung (53. 7%) was the most common metastasis site. Patients with tumor in pyriform sinus(P= 0.029) and high-grade tumors (P= 0.010) were more likely to develop lung metastasis. Multivariate cox analysis showed that bone metastasis (HR=2.239, P<0.001), liver metastasis (HR=1.880, P=0.003), surgical therapy (HR=0.311, P=0.003) and chemotherapy (HR=0.494, P<0.001) were independent prognostic factors for CSS. Independent prognostic factors were integrated into nomogram for CSS prediction, and the C-index was 0.686 (95%CI 0.649-0.723). Conclusion Lung metastasis is the most common in IVc stage hypopharyngeal carcinoma patients. For hypopharyngeal carcinoma patients in IVc stage, surgical therapy, chemotherapy, without bone and liver metastases are associated with superior survival outcome. The proposed nomogram has a good predictive ability and may be practical for clinical decision-making.

Key words: Hypopharyngeal carcinoma; Nomogram; Surveillance, Epidemiology, and End Results; Distant metastases

下咽癌约占头颈部鳞状细胞癌的5% ^[1]，其中5%的IV期下咽癌患者已发生远处转移^[2]。尽管免疫治疗和靶向治疗的发展显著改善了肿瘤患者的生存，但下咽癌患者的1年生存率仍低于50% ^[3]。因此，IVc期下咽癌患者的早期预后预测对提升患者生存至关重要。既往研究结果提示TNM分期、年龄、下咽癌后壁等因素与各分期的下咽癌患者的预后相关^[1]，然而不同分期肿瘤患者的预后因素各异。鉴于早期下咽癌与晚期下咽癌的瘤内异质性，不经分组地对所有分期患者进行预后分析的准确性较差^[4-5]。

然而，在IVc期下咽癌患者中预后预测相关研究较少，且由于IVc期下咽癌患者数量有限，来自单中心或单区域的样本量相对较少。而监测、流行病学和预后（surveillance, epidemiology and End Results, SEER）数据库是收集了来自18个州、代表美国所有地区人口的癌症病例信息的公共数据库，SEER数据库的多中心、大样本的特性对发生IVc期下咽癌患者的临床特征分析和预后预测具有重要价值。因此，我们旨在从SEER数据库中收集IVc期下咽癌患者的临床信息，探讨其临床特征及预后影响因素，并建立相应的列线图预后预测模型，以期指导晚期下咽癌患者的个体化治疗和提高生存率。

1  资料与方法

1.1  患者资料获取  SEER数据库是一个权威的美国癌症统计数据库，并且会定期更新内容，我们选取从2010-2015年SEER数据库中IVc期下咽癌患者共284例，收集患者的临床信息，排除1例生存结果丢失的病例，共283例患者纳入本研究。具体纳入标准：1、根据AJCC第7版或第6版诊断标准，第一诊断为下咽癌或下咽癌为唯一恶性肿瘤2、有具体转移部位的相关信息3、有完整的随访记录。我们收集患者的人口统计学和临床病理特征，包括年龄、性别、种族、肿瘤部位、病理类型、肿瘤分级、TNM分期和远处转移部位，以及治疗模式（包括手术、放疗和化疗）。本研究的主要结果为肿瘤特异性生存（cancer-specific survival, CSS），定义为从诊断到因下咽癌死亡的时间。病理类型采用ICD-O-3病理分型，TNM分期采用AJCC TNM, 6th ed。

1.2  统计学处理  采用R软件(版本3.4.4,Institute for Statistics and Mathematics, Vienna, Austria)和SPSS 24.0(IBM公司;美国纽约阿蒙克)。卡方检验分析患者特征与远处转移(包括肝、脑、肺、骨)的相关性，采用单因素COX回归分析预后相关因素， 检验水准α=0.05。多因素Cox回归分析独立预后影响因素，并绘制Kaplan-Meier (KM) 生存曲线图。根据多因素Cox回归分析的结果构建列线图预后分析模型，预测6个月和12个月的CSS，并通过使用R版本3.4.4中的“rms”包引导1000个重抽样进行内部验证，每次抽样量为80，最大再抽样样本量为1000。使用Harrell’s一致性指数(C-index)和校准曲线进行评估。C-index评估观测到的CSS与模型预测的一致性用以衡量模型预测精准度。C-index的取值范围为0.5 -1,C-index越高表示性能越好。将6个月或12个月的预测生存概率与观测生存概率进行比较，得到校准曲线。根据列线图预后模型计算所有患者的风险评分，并将患者分为高风险组和低风险组，绘制KM曲线图对比两组患者生存时间。

2  结  果

2.1患者基本特征  共283例IVc期下咽癌患者纳入本研究，其中老年患者占多数，共计174例（61.5%），男性患者比例为85.2%。在所有的患者中，有114例梨状窝部位的下咽癌患者发生了远处转移，其次为下咽后壁22例，环后区转移率最低，仅6例。纳入患者病理类型为鳞状细胞癌比例为74.2%。

2.2远处转移特点  60.1%的患者仅有一个部位的远处转移，且肺脏是最常见的转移部位（53.7%），其次为骨（19.8%）、肝脏（11.0%）和脑7（2.5%）转移。相关性分析结果未发现与骨转移及肝转移发生显著相关的危险因素。而脑转移的发生与种族相关，其中白种人患者发生脑转移的概率较高(c²=6.919，P=0.031)。此外，肿瘤的位置(c²=10.766，P=0.029)和组织学(c²=6.597，P=0.01)与下咽患者的肺转移相关，梨状窦和III-IV级肿瘤患者发生肺转移的风险较高。

2.3  生存分析结果  共180例患者发生肿瘤特异性死亡，其中位CSS为10个月(95%CI 8.403-11.597个月)。单因素COX回归分析表明，是否行手术治疗（P=0.003）、是否放疗（P=0.027）、是否化疗（P<0.001）、是否有骨转移（P<0.001）、是否有肝转移（P=0.003）以及发生远处转移的数量（P<0.001）是患者生存预后的影响因素（表1）。进一步行多因素COX回归分析表明，是否行手术治疗（HR=0.260，95%CI=0.106-0.637, P=0.003）、是否化疗（HR=0.450，95%CI=0.325-0.624,P<0.001）、是否有骨转移（HR=2.167，95%CI=1.517-3.095,P<0.001）、是否有肝转移（HR=2.317，95%CI=1.497-3.587,P<0.001）是CSS的独立预后因素。

表 1. 下咽癌患者肿瘤特异性生存时间单因素COX回归分析

Table 1. Univariate analysis of CSS in hypopharyngeal carcinoma patients

Kaplan-Meier分析进一步证实了独立危险因素的准确性（图1）。发生骨转移和肝转移患者的CSS短于未发生骨转移和肝转移的患者，其中位CSS分别为(11个月vs 5个月；11个月vs 7个月)。手术患者的中位CSS为45个月，对比非手术患者的9个月有明显延长；且接受化疗的患者中位CSS为12个月，高于未行化疗患者，提示手术与化疗可显著延长下咽癌患者的生存。

图1.IVc期下咽癌患者肿瘤特异性生存时间相关独立危险因素的Kaplan-Meier生存曲线图

A: 手术治疗; B: 化疗; C: 骨转移; D: 肝转移。

Figure 1. Kaplan-Meier survival plots of independent risk factors for CSS in IVc stage hypopharyngeal carcinoma patients

A: Surgical therapy; B: Chemotherapy; C: Bone metastasis; D: Liver metastasis.

2.4列线图模型构建  根据多因素Cox回归所得出的独立预后因素，构建6个月和12个月的CSS预测的列线图模型。此模型根据是否行手术治疗、化疗，有无骨转移及肝转移进行评分，每个变量具有各自的分值，将底层量表中所预测的总分相加，可以确定6个月和12个月CSS的概率。经内部交叉验证，预测CSS的C-index为0.686 (95%CI= 0.649-0.723)。6个月和12个月的CSS的概率校准曲线显示，基于列线图的预测和实际观测的CSS之间有较好的一致性（图2）。根据列线图预后模型计算所有患者的风险评分，中位数为157分，根据中位风险评分将所有患者分为高、低风险组，两组患者的CSS具有差异（中位CSS分别为6个月和16个月，P<0.001），KM生存曲线见图3，进一步验证了模型的预测效能。

图2. IVc期下咽癌患者列线图预后模型及验证

A:预测IVc期下咽癌患者6个月和12个月肿瘤特异性生存时间的列线图预后模型；B:6个月肿瘤特异性生存时间校准曲线；C:12个月肿瘤特异性生存时间校准曲线。

Figure 2. Nomogram and calibration for predicting CSS at 6- and 12-month for IVc stage hypopharyngeal carcinoma patients

A: Nomogram curve for predicting CSS at 6- and 12-month for IVc stage hypopharyngeal carcinoma patients; B: Calibration curve for 6-month CSS; C: Calibration curve for 12-month CSS.

图3. 高、低风险组Kaplan-Meier生存曲线图

Figure 3. Kaplan-Meier survival plots of high and low risk groups

3  讨  论

IVc期下咽癌患者的预后较差，尽管目前免疫治疗和靶向治疗等新兴治疗的应用极大的改善了肿瘤患者的预后，但是头颈部肿瘤患者的生存期却未见明显延长^[3]。而且，有关IVc期下咽癌患者的预后的研究较少。本研究中，我们首先探索了IVc期下咽癌患者的临床特征，并筛选预后影响因素，构建列线图模型进行生存预后的量化分析，用以指导临床治疗。

肺脏是下咽癌患者最常见的远处转移部位，约占90%以上，这与之前的研究结果一致^{[1, 6]}，并且其他部位的远处转移常同时伴随肺转移^[7]，因此，我们建议下咽癌患者在诊断和治疗时进行胸部CT增强扫描，以早期诊断和治疗肺转移。在肿瘤原发部位中，梨状窝部位的转移发生率最高，且最常发生肺转移，其发病隐匿、局部侵袭性强的特性可能是其潜在原因。在一项喉癌和下咽癌的研究中也表明位于梨状窝的肿瘤的局部扩散率(31.1%)和远处转移(17.2%)率较高^[8]。此外，我们的研究还发现肿瘤的病理分级越高，越容易发生肺转移，因此，对于高级别的下咽癌患者，尤其是具有远处转移危险因素的特定患者，胸部和上腹部CT增强扫描及骨扫描是诊断和病情评估不可或缺的。

我们进一步探讨了IVc期下咽癌患者生存预后的影响因素，在远处转移方面，骨转移、肝转移和转移数量是IVc期下咽癌患者的预后因素。发生骨转移和肝转移的患者预后往往较差，之前曾有研究表明发生骨转移的患者即使接受放化疗等治疗，其预后也并没有明显改善^[9]，发生肝转移的头颈部肿瘤患者，其中位生存时间也仅为6个月^[10]。与多发转移的患者相比，寡转移的患者侵袭性较低，生长潜力有限，因此这些患者预后较好^[11]，我们的研究也观察到转移较少的下咽癌患者其CSS时间更长。然而，在多因素分析中，远处转移的数量并不是其独立预后因素，这可能与治疗策略对下咽癌患者生存的优先作用有关。

此外，接受手术治疗、放疗和化疗的IVc期下咽癌患者均可获得相对较好的生存结局，以化疗为基础的综合治疗是目前IVc期下咽癌患者的标准治疗策略，崔晓波也提出了诱导化疗在局晚期下咽癌中的重要作用^[12]。既往有研究表明，与单独放疗相比，接受放化疗的患者有更高的5年生存率(31.8% vs 25.2%; P<0.001) ^[13]，此外，对比单一的全身化疗，包括原发部位、区域部位及转移部位的局部积极治疗，，亦可以显著提高患者预后^[14]。我们的研究发现，接受手术治疗的患者临床预后明显优于未接受手术治疗的患者，虽然局部治疗在IVc期下咽癌患者中的具体作用机制尚不明确，但是手术治疗原发肿瘤的生存获益已经在其他发生远处转移的多种类型肿瘤患者中得到证实，包括转移性胰腺腺癌、神经内分泌肿瘤和肝细胞癌等^[15-17]。与患者的基本特征及临床病理特征相比，治疗在下咽癌患者的预后生存中起着更为重要的作用。因此，在有效的全身化疗的基础上，应尽可能彻底地降低肿瘤负荷。然而，该结果基于的患者病例数有限，需要进一步的大样本研究来确定积极的局部放疗和手术对伴有远处转移的下咽癌患者的作用。

本研究首次在发生IVc期下咽癌患者中构建列线图预后预测模型。作为统计预测模型的一种简单图形表示，它可以方便临床医生进行个性化预测。与传统的TNM分期系统相比，基于多变量分析的列线图模型已被证明能够在多种类型的癌症患者中获得更为精确的预后预测^[18-19]。基于统计分析所得出的骨转移、肝转移、手术治疗和化疗等独立预后因素，我们建立了IVc期下咽癌患者CSS的列线图预后预测模型。经内部验证，C-index为0.686，提示对IVc期下咽癌患者的预后具有良好的预测作用。本研究构建的简单易用的列线图预测模型可以帮助临床医生进行更为精准的生存预测，并识别高危患者，早期进行个体干预和治疗。

我们的研究仍存在不足。首先，SEER数据库仅在2010-2015年有发生远处转移具体部位的资料，因此我们的研究仅纳入了283例下咽癌IVc期患者，未进行外部验证；其次，缺少转移部位的详细信息，如具体转移灶的大小和转移灶的确切数量；第三，在SEER数据库中没有对具体手术方式、放疗或化疗方案的进一步描述。因此，在后期的研究中，还需要进一步扩大样本量的前瞻性研究。

4  总 结 

肺是IVc期下咽癌患者最常见的转移部位，其中位于梨状窝部位和高等级的下咽癌更易发生肺部转移。手术治疗、化疗、骨转移和肝转移是其独立预后因素，基于以上因素构建的列线图预后预测模型具有较好的预测能力，可以指导医生进行临床决策。

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