一、病例概况

患者，男性，56岁，既往高血压病史5年、糖尿病病史4年、2020年2月行冠状动脉支架植入术。此次因胸闷、心慌8小时入院。查体：133/69mmHg，心率56次/分，余无异常。

患者于2020年PCI术后口服阿托伐他汀钙20mg po qn，未服他汀时肝酶AST、ALT值正常，服用1个月后复查肝酶AST、ALT值达200IU/L，随即停用该药；待肝酶值恢复正常后多次尝试瑞舒伐他汀10mg po qn，反复出现用药后肝酶AST、ALT值超过正常上限3倍的情况。由于肝酶值的异常升高，患者没有规律服用他汀类药物降脂，且入院时已停用他汀类药物4月余，低密度脂蛋白、总胆固醇水平较高，因此降脂治疗也是入院的目的之一。

入院时辅助检查：谷草转氨酶12.9IU/L、谷丙转氨酶9.9 IU/L、低密度脂蛋白6.74mmol/L↑、总胆固醇8.44mmol/L↑、高密度脂蛋白0.67 mmol/L↓，葡萄糖9.1mmol/L↑，糖化血红蛋白8.6%，尿微量白蛋白/肌酐比值＞30mg/mmol，尿微量白蛋白＞200mg/mmol。心电图示：窦性心律，心率58次/分，ST-T改变。心脏彩超示：左心房、右心房增大。

入院诊断：1.缺血性心脏病（急性冠脉综合征 冠状动脉支架植入术后 心功能Ⅱ级）2.高血压（3级 极高危）3. 2型糖尿病

二、诊疗经过

主要治疗药物：

患者入院后给予抗血小板、改善心肌供血、改善心肌耗氧量、降压、降脂、降糖、保护胃黏膜等治疗，临床药师与临床医生讨论后确定调脂方案为匹伐他汀2mg qd po联合依折麦布10mg qd po，同时密切监测肝功能。经治疗10天，患者血压控制稳定（120/64mmHg左右波动），心率60次/分，病情好转出院。调脂治疗2周后，即出院后第5天复查血脂水平、肝功，低密度脂蛋白2.4mmol/L4，总胆固醇5.2mmol/L4，高密度脂蛋白1.1 mmol/L，谷草转氨酶20.5IU/L、谷丙转氨酶12 IU/L，患者无肌肉酸痛、无肌酸激酶升高。患者降脂效果明显，肝酶值未升高，无肝脏损伤。

三、药学分析

1、患者出现肝功能损伤（肝酶值异常升高）的原因分析

（1）肝脏疾病影响：肝脏是物质代谢最活跃的器官，酶的含量极为丰富，肝细胞受损或肝功能障碍时，可反映到血清中AST、ALT含量，可引起该值的升高。该患者无肝脏疾病病史，可排除此因素。

（2）药物因素：由于该患者伴有糖尿病、高血压、冠心病多种基础慢性疾病，长期应用阿司匹林、氯吡格雷、美托洛尔、阿卡波糖等多种药物，产生不良反应的混杂因素较多，需要鉴别。如阿司匹林在大剂量时可导致肝酶异常升高（该患者为小剂量100mg/d），氯吡格雷发生肝酶升高的几率非常罕见，美托洛尔缓释片说明书中无致肝功异常的报道，长期服用的阿卡波糖导致一过性肝酶升高，他汀类药物引起肝酶升高的发生率约0.5%-3.0%。因此，上述药物中阿卡波糖、他汀类有导致患者肝酶升高的可能。

（3）按照药物不良反应因果关系判断，本例患者肝酶升高反应出现与他汀类药物使用存在如下关系：①存在合理的时间关系，即应用1个月后肝酶值升高超过正常上限3倍；②该反应具有发生的理论和实验基础；③患者停用他汀类药物继续应用阿卡波糖后肝酶升高反应减轻直至消失，再次应用他汀类药物后肝酶值再次升高，④可以基本排除疾病及其他药物处理因素造成的可能。故认为该反应的发生与他汀类药物使用之间的关系属于“肯定”的关系。

2、他汀类药物致肝损伤的作用机制分析

该患者接受他汀治疗，对引起的不良反应不能耐受，成为血脂达标的重要羁绊。据文献报道，所有他汀类药物均可引起肝酶升高，多为症状性孤立性血清转氨酶水平升高。他汀类药物所致的药物性肝损伤的机制较复杂，导致转氨酶增高的机制至今不明，多数认为系肝细胞内脂质下降的药动学效应而与血清低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)下降无关，可能是药物通过肝脏细胞色素P450(CYP)酶系代谢产生的亲电子基、自由基、氧自由基等发挥毒性作用。阿托伐他汀钙为脂溶性前体药物，用量20mg/天，大部分经肝脏CYP3A4酶代谢，转化为多种活性代谢物发挥降脂作用，致肝功能异常没有剂量和时间选择性，这可能与该药致肝功能异常的发生机制有关。瑞舒伐他汀钙为水溶性药物，用量为10mg/天，约10%经肝脏CYP2C9、CYP2C19酶代谢；有学者认为瑞舒伐他汀较其他他汀有更强的肝脏选择性和有效性，这可能暗示瑞舒伐他汀有较高的肝脏的毒性。可见，这两种药物均不同程度涉及了由肝微粒体细胞色素P450酶系进行的代谢，对肝酶有一定的亲和力，患者应用后导致肝酶升高。

《急性冠状动脉综合征患者强化他汀治疗专家共识》中提示：转氨酶升高＞3倍正常值上限，则停用他汀，待肝酶正常后再考虑继续或换用其他他汀治疗。他汀治疗过程中，只要无肝病相关症状就无需常规检测肝功能；其原因为：（1）他汀类药物所致的不可逆性肝损伤相当罕见，可能与特异性体质有关；（2）没有资料显示常规检测肝功能有助于发现发生率极其低的他汀类药物相关的肝衰竭。我国他汀类药物说明书，除了普伐他汀、辛伐他汀（低、中剂量）说明书未明确表明用药期间需定期检测肝功能外，其他他汀类药物说明书均在【注意事项】中描述：“使用本品前及用药期间应定期检测肝功能（或血清转氨酶）”。

可见，患者服用他汀类后是否有必要常规检测肝功能尚存在争议，但是考虑到患者的用药安全性、国内医疗法律责任问题，临床药师建议首次服用、或者服用后有肝酶增高史的患者应定期检测肝功能，若肝酶无异常，则可继续应用原他汀药物，若肝酶升高正常上限3倍及以上，则暂停他汀类药物，待肝酶值恢复正常后减量、或更换其他调脂药物。

他汀类药物中，辛伐他汀需经肝脏CYP3A4酶代谢，易引起患者肝酶升高，患者不宜应用；普伐他汀虽无需经肝脏代谢，但经其他途径代谢后的物质无活性，加之中等剂量（40mg/天）降低LDL-C 34%，患者LDL-C基线水平高，常规剂量难以降至目标值；匹伐他汀几乎不经肝脏代谢，与其他药物合用时很少发生CYPs介导的代谢所致的药物相互作用，并且经其他途径代谢后的物质有活性，因此，综合安全性和有效性，匹伐他汀具有剂量低、降脂效果好、安全的优势，对该患者适宜。依折麦布是一种新型选择性胆固醇吸收抑制药，作用靶点不在肝脏，避免了肝脏损伤，而作用于小肠上皮细胞, 抑制外源性胆固醇吸收。有研究显示急性冠脉综合征极高危患者采用他汀与依折麦布联用可降低心血管事件。患者应用匹伐他汀（2mg/d）联合依折麦布（10mg/d）降脂治疗2周后，低密度脂蛋白下降64%，总胆固醇下降39%，高密度脂蛋白升高64%，此处依折麦布发挥协同治疗作用，且患者肝酶未再异常升高。

四、总结

对于ACS患者，调脂方案应根据其个体情况来选择合理的药物及合适的剂量，并注意不同他汀类药物的代谢差异以及由此导致的药物相互作用，优化药物治疗方案，可避免或减少ADR的发生。临床药师应充分发挥在药物药理、药代动力学等方面的优势，为临床医生和患者提供更多药学服务。

住院期间对患者进行了详细的用药教育：告知患者所用药物用法用量、应关注的生化指标、各检验复查时间，并进行了详细的饮食、运动指导。

参考文献

[1]   选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2015），中华心血管病杂志，2015,43（5）：394.

[2]   Jukema JW,Cannon CP,de Craen AJ,et al. The controversies of statin therapy:weighingthe evi-dence[J].J AmColl Cardiol,2012,60(10):875-881.

[3]   中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会，中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J],中国循环杂志,2016,31(10):937-953.

[4]  李荣，赵志刚，司延斌。他汀类药物肝脏安全性的研究进展及合理选用。药物警戒，2013,10（4）：36-42.

[5]   范建高, 蔡晓波.他汀类药物肝脏安全性问题.中华心血管病杂志 , 2007, 35(6):589-592.

[6]   Muriel P．Ｒole of free radicals in liver diseases［J］．HepatolInt，2009，3(4):526-53.

[7]   韦海. 我院阿托伐他汀钙致肝功能异常16例报告合并16篇文献分析. 中国医院用药评价与分析,2013,13(3):268-270。

[8]   Giuseppe F, Luca M , Giovanni M , et al. Liver toxicity of rosuvastatin therapy. W orld J Gastroenterol, 2007, 13(8):1286-1288.

[9]   霍勇，葛均波，韩雅玲等.2014急性冠状动脉综合征患者强化他汀治疗专家共识，中国介入心脏病学杂志，2014,22（1）：4-6.

[10]  Ballantyne CM, Weiss R, Moccetti T, et al. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease （results from the EXPLORER study）. Am J Cardiol, 2007, 99: 673-680.

[11]  Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2015, 372: 2387-2397.

[12]  Sharp Collaborative Group. Study of Heart and Renal Protection（SHARP）: randomized trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9, 438 patients with chronic kidney disease. Am Heart J, 2010, 160: 785-794.