多发性骨髓瘤是一种难以治愈浆细胞恶性肿瘤，在过去的几十年里，多发性骨髓瘤的治疗领域取得了突飞猛进的进展，蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节药物（IMiDs）和单克隆抗体等新型药物的应用使越来越多的患者能够取得长期缓解，延长了患者生存期。达雷妥尤单抗（Dara）是靶向CD38的单克隆抗体药物，在临床上作为单药或者联合用药用于治疗复发和难治型的骨髓瘤。Dara通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用 (ADCP)、补体依赖性细胞毒性 (CDC) 以及对骨髓瘤肿瘤微环境的免疫调节作用发挥抗骨髓瘤作用。Dara的疗效与细胞表面 CD38 的表达水平以及骨髓瘤肿瘤微环境有关。虽然目前研究发现全反式维甲酸，组蛋白去乙酰化酶抑制剂和鲁索替尼能提高CD38的表达，但是这些药物同时也对正常细胞产生毒性，因此限制了他们在临床上和Dara的联合用药。

近日，美国哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所Kenneth C. Anderson团队（邢立杰博士为第一作者）在Clinical Cancer Research杂志发表了题为BCMA-specific ADC MEDI2228 with Daratumumab induce synergistic myeloma cytotoxicity via IFN-driven immune responses and enhanced CD38 expression 的研究论文。

相较于CD38，BCMA只在髓瘤细胞中高表达，而不存在于其他正常组织，其是第一个被验证用于CAR-T和抗体偶联药物的骨髓瘤表面抗原。MEDI2228是一个新颖的靶向BCMA的抗体偶联药物，其能向细胞中呈递导致严重DNA损伤的化合物PBD，从而诱发骨髓瘤细胞凋亡。在本文中，作者发现了MEDI2228的免疫调节作用，揭示了介导这一过程的分子机制，在体外和小鼠体内探索了MEDI2228和Dara联合用药的效果。

作者在研究中发现MEDI2228能通过诱发DNA损伤显著提升IFN信号通路，同时DNA损伤也能激活细胞内cGAS-STING-TBK1和STAT1-IRF1信号通路，从而上调CD38的表达。而且MEDI2228能在骨髓瘤微环境或者是耐药细胞中提高CD38的表达并增强Dara对这些细胞的杀伤作用。同时作者还发现MEDI2228能并能通过上调MM细胞表面NKG2D配体促进NK细胞活化，从而进一步增加CD38单抗的抗骨髓瘤作用。MEDI2228联合达雷妥尤单抗在骨髓瘤原代细胞以及人源免疫系统重建小鼠的MM模型中都显示了良好的协同作用。

总之，研究者通过体内外实验证实了BCMA抗体偶联药物MEDI2228通过增加骨髓瘤细胞表面CD38表达以及促进NK细胞活化，促进CD38单抗Dara的抗骨髓瘤作用，增进骨髓瘤患者的临床治疗效果。

原文链接：

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/07/23/1078-0432.CCR-21-1621